静脉系统 静脉系统的畸形包括黏膜皮肤静脉畸形(VM-CM)、静脉畸形(VM)、球形细胞静脉畸形(GVM)和蓝色橡皮疱痣综合征(BRBN)。本章节中，我们也包括了脑海绵状血管畸形(CCM)和相关的过度角化皮肤毛细血管-静脉畸形(HCCVM)以及静脉曲张。静脉畸形(VM)在普通人群中的发病率尚不明确。皮肤病变即VMCM、VM、GVM、BRBN和HCCVM的患病率分别为≤1%.94%、5%、≤1%和≤1%。已有报道皮肤病变并无性别差异，但肌内VM在女性中的患病率略高于男性(Hein等，2002)。2/3的皮肤静脉畸形在出生时即可发现，但部位较深的VM在青春期表现出一定症状时才可能明确诊断(Hein等，2002；Dompmartin等，2010)。VM可以单发，也可以多发，多发者往往具有遗传性(Boon等，1994；Vikkula等，1996；Boon等，2004；Wouters等，2010)。 黏膜皮肤静脉畸形(VMCM) 有研究证实，17个家系的遗传性黏膜皮肤静脉畸形(VMCM)(OMIM#600195)为常染色体显性遗传模式(Boon等，1994；Gallione等，1995；Vikkula等，1996；Calvert等，1999；Boon等，2004)。有趣的是，73%的VMCM病变往往较小(直径<5cm)，并且为复合病变。只有27%的病变较大(Boon等，2004)。在这27%的患者中，所有病灶均为单发，而其他的病变为复合病变(Boon等，2004)。50%的病变位于面颈部，只有37%位于四肢(Boon等，2004)。与散发的VM不同，尽管VMCM有时可发生于胃肠道、肺和脑，但病变位置更加表浅，很少侵及深部肌肉，从不侵犯关节(Wouters等，2010)。由于病变范围较小，所以通常无临床症状。在被调查的家系中并没有体现出性别差异(Boon等，2004；Wouters等，2010)。其外显率非常高，可高达94%(Vikkula等，1996；Wouters等，2010)。个体之间和家系之间在表现度上的差异非常重要(Boon等，2004)。 在4个VMCM家系中，患病个体染色体9p21-22上的标记表现为共分离(Gallione等，1995；Boon等，1994；Clavert等，2001)。大量额外的家系成员的采集限定了突变基因TIE2(含免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶2)(OMIM#600221)的连接区间和安全识别。基因突变可导致膜结合酪氨酸激酶受体的细胞内激酶结构域中Arg849与Trp发生置换(R849W)(Vikkula等，1996)。重组蛋白研究显示，这种置换可使体外过表达受体的自体磷酸化活性增加6~10倍(Vikkula等，1996)，因此VMCM是由不恰当激活TIE2受体的功能获得型基因突变引起的。对10个亲属的研究发现，存在同样的R849W基因突变(Vikkula等，1996；Calvert等，1999；Nobuhara等，2006；Wouters等，2010)，也发现了7个基因的私有突变：Y897S、Y897C、R915H、R918C、V919L、A925S和K1100N(Calvert等，1999；Wouters等，2010)。所有的基因突变均可导致体外受体的非配体依赖性过度磷酸化的水平差异。此外，在血管生成素1的诱导下，R849W变异受体可沿细胞边缘积聚，产生异常长的回缩纤维并伴有受体的过度磷酸化(Limaye等，2009)。 在60%的家系中可发现R849W置换，只有少部分可能共有同一个祖先单倍型，说明这种置换是特异性氨基酸改变中的基因突变的“热点”，可能以某种方式使TIE2功能改变并导致VMCM(Wouters等，2010)。这或许解释了由于细胞遗传学异常或可引起TIE2基因杂合性缺失的9p21染色体微缺失而导致的综合征中不发生VM的原因(Fallstrom和Wahlstrom，1979；Tayel等，1988)。 |
