已经对3个比较明确的TIE2配体：血管生成素(Angpt)1.2和3(或4，为人类基因)进行了克隆(Davis等，1996；Maisonpierre等，1997；Valenzuela等，1999)(图9-4)。血管生成素1可引起TIE2自体磷酸化，而血管生成素2则能抑制这种活性(Davis等，1996；Maisonpierre等，1997)。鼠类血管生成素3的抑制作用与之相似，但它的人类同源物血管生成素4与血管生成素1相似；与血管生成素3之间具有竞争作用(Valenzuela等，1999)。因此，TIE2的活性受到非常严格的调控。在VMCM中，如果失去这种限制，可导致平滑肌细胞相对于内皮细胞更加缺乏(Vikkula等，1996；Limaye等，2009)。
图9-4 与TIE2(血管内皮特异性受体酪氨酸激酶)相关的信号通路。 在小鼠模型中，敲除Tie2受体或其竞争性配体血管生成素1，可降低此信号通路的活性，使得血管重建中出现非常严重的缺陷(Dumont等，1994a；Du-mont等，1994b；Sato等，1995；Suri等，1996)。由于全身血管生成缺陷，Tie2+敲除和Angpt1+敲除的胚胎可出现死亡。尽管血管的发生正常，但是初级毛细血管丛不会发生重建和出芽，从而不能形成小血管和大血管。此外，在Angpt1-敲除的胚胎中，血管生成所受的限制得到解除，其特点是缺乏周细胞募集(Suri等，1996)。这为我们的研究即TTIE2参与内皮细胞和平滑肌细胞之间的旁分泌信号传导提供了证据。Suri及其同事(1996)认为，其中也包含了与外周基质和间质细胞之间的相互作用(图9-4)。这一说法得到Takakura及其同事的支持(1998)。他们提出，针对b，整合素的抗体可使Angpt1诱导的体外培养的表达TIE2的造血细胞的细胞间黏附减少。因此，TIE2的活化与b，整合素的表达有关。由于针对b，整合素的抗体不能完全阻断细胞黏附，其他整合素(如a，b3)可能参与其中(Takakura等，1998；Thomas等，2010)。因此，整合素介导的细胞黏附可能介导Angptl对培养的内皮细胞的抗凋亡作用(Holash等，1999a，1999b；Kwak等，1999；Papapetropoulos等，1999)。有趣的是，在基因敲除的小鼠中，抑制性配体血管生成素2过表达可引起相似的、但比Tie2和Angptl更为明显的作用(Maisonpierre等，1997)。此外，皮肤血管生成素1过表达可引起血管系统的增生(Suri等，1998)。 |
