据推测，脑“海绵状”或毛细血管-静脉畸形(CCM)(旧术语：“脑海绵状血管瘤”；OMIM#116860)的患病率为1/5000。该病既没有性别差异，也没有遗传早现，即CCM一代比一代严重(Denier等，2006)。对CCM进行的免疫组织化学研究发现，纤维连接蛋白在内皮细胞和内皮下基质均有表达，并且缺乏层粘连蛋白和平滑肌细胞、周细胞(Robinson等，1995)。由于缺乏脉管系统成熟的标志物，这些作者认为CCM中的血管未发育成熟，反映了持续的血管生成异常。CCM表现的体征和症状包括癫痫、头痛、出血和局灶性神经功能受损(Giombini和Morello，1978)。这些病损通常数年不被注意，通过尸体解剖才能发现CCM，因此该病的遗传特性往往被低估。已经报道了几个CCM常染色体显性遗传的家系，尤其在西班牙裔美国人中发病率较高(Mason等，1988；Rigamonti等，1988；Rigamonti和Spetzler，1988；Bicknell，1989)。 发现的第一个基因座位于7q11.2-q21染色体区域(CCMI)(Dubovsky等，1995；Gunel等，1995；Marchuk等，1995)。西班牙裔美国人中CCM的发病率较高的原因为奠基者效应，即患病率较高的祖先基因突变(Gunel等，1996)。 通过定位克隆方法可以明确导致CCM1的基因为KRITI(KRevInteractionTrapped1)(OMIM#604214)(Laberge-leCouteulx等，1999；Sahoo等，1999)。现在已知很多的基因突变，大多数基因突变可产生提前终止密码子，使其功能丧失(Cave-Riant等，2002)，尤其是已经在西班牙裔美国人中发现了一个非常常见的基因突变(Laurans等，2003)。 以前认为KRITI基因是一个细胞间信号分子，最初在双杂交筛选中被认为是一种与KREVI/RAP1A结合的蛋白，即一种RAS家族GTP酶，其作用为RAS蛋白拮抗剂(Serebriski等，1977)(图9-5)，但这种相互作用并没有得到证实。相比之下，已经证实KRITI与一种细胞间整合素结合蛋白ICAP1a可以发生相互作用(Zhang等，2001；Zawistowski等，2002；Beraud-Dufour等，2007)。KRITI可能参与细胞间的黏附，但可能还有其他重要的结合功能。有趣的是，在所有组织中进行多个Northern免疫印迹分析，均检测出了KRIT1杂交信号，但仅仅影响中枢神经系统(Laberge-leCouteulx等，1999)。提示KRITI在脑部脉管系统中发挥特定功能。同样有趣的是，Kritl基因敲除的小鼠可死于心脏问题，而脑部的脉管系统正常(Kleaveland等，2009)。这种表型差异的原因为鼠类本质上是纯合子，但在人类极有可能导致过早死亡。有趣的是，p53在Kritl基因敲除的小鼠易于患CCM的倾向中似乎发挥了作用(Plummer等，2004)。 除了CCMI基因座，另外2个CCM2和CCM3基因座也与CCM相关(Craig等，1998)。在所研究的家系中，这3个基因座包含了所有的遗传性CCM，但对基因座异质性的检测并没有正式排除存在第4个基因座的可能性(Craig等，1998；Liquori等，2006)。CCM2(OMIM#603284)位于7p13，CCM3(OMIM#603285)位于3q26.1。突变的CCM2基因已被命名为malecawernin(或MGC4067)(0MIM#607929)，CCM3命名为PDCPI0，即程序性细胞死亡因子10(OMIM#609118)(Bergametti等，2005)。 Liquori及其同事(2003)和Denier及其同事(2004)检测发现，几个CCM2中的基因突变，可导致基因提前终止密码子的出现或基因部分缺失，从而极有可能使malcavernin功能丧失。同样，CCM3基因突变可能会导致非功能性蛋白和单倍剂量不足(Berga-metti等，2005)。研究显示，40%的受试家系与CCM1有关，20%与CCM2有关，40%与CCM3有关。其外显.率差异显著，CCM1外显率为88%，CCM2为100%，CCM3为63%(Craig等，1998；Revencu和Vikkula，2006)。 已经证明CCM1与CCM2之间、CCM2与CCM3之间可以相互作用(Zawistowski等，2005；Voss等，2007)(图9--5)。CCM1~3基因突变引起的CCM信号复合体功能障碍可导致RhoA及其效应分子ROCK的持续活性，使得血管的完整性和内皮细胞组织发生改变(Borikova等，2010；Stockton等，2010)。CCM3重要的下游效应分子为sterile20类丝氨酸/苏氨酸激酶24(STK24)和STK25。在斑马鱼胚胎中，这些基因缺乏可导致典型的CCM缺乏症状(Zheng等，2010)。CCM2与p38相互作用，从而参与MAP激酶信号通.路(Zawistowski等，2005)。因此，可能有单独的分子通路引起CCM(Chan等，2011)。 |
