黏膜皮肤静脉畸形(VMCM) 由于VMCM病变比较局限，所以即使存在遗传倾向时，也必须有修饰因子的存在。这些修饰因子可以是基因，也可以不是基因，如感染、微创伤或激素的影响。我们猜测，病变的局限化可能是与Knudson的肿瘤发展“二次打击假说”相似的获得性体细胞突变(Knudson，1971；Boon等，1994)。在1个病例中，的确发现体细胞二次打击现象(Limaye等，2009)。配体结合域的体细胞基因内缺失，可导致基因突变的受体在体外更容易被内质网捕捉。在这种静脉病变的内皮细胞中，只有携带遗传性基因突变的受体才会分布到细胞表面，从而实现多聚化和发送信号。因此，第2对等位基因缺失通过体细胞突变，可导致保护性的异源二聚化作用缺失以及局域化TIE2信号失调(Limaye等，2009)。由于体细胞突变在胎儿发育期和出生后逐渐积累增多，以及血管生成可持续整个儿童期，所以体细胞突变可能解释了为什么50%的遗传性VMCM是在青春期而不是出生时方可明确诊断。与散发的VM相比，在我们29%的家族性VMCM妊娠期中，成人的新生血管形成可能与病变的发展有关(Boon等，2004)。 变异的TIE2基因如何引起静脉畸形?已经证实TE2基因在动脉、毛细血管和静脉的血管内皮细胞中特异性表达(Dumont等，1995；Schlaeger等，1997；Schnurch和Risau，1993；Wong等，1997)。所以初期的细胞缺陷可能会对内皮细胞的行为产生影响(图9-4)。其发病机制可能与存活、增生、分化、迁移、血管生成、与周围细胞外基质的黏附、基质形成、其他细胞的信号传导或其他的一些现象有关(Vikkula等，1996，1998)。由于VM中的内皮细胞不能增殖(Kraling等，1996)，并且在细胞培养的检测中发现诱导TIE2对内皮细胞的增殖不会产生重要影响(Schlaeger等，1997；Witzenbichler等，1998)，所以内皮细胞的过度增殖不可能引起静脉畸形。PDGF-β在TIE2基因突变的内皮细胞中表达显著下调，可能由于周细胞募集缺乏，促进静脉畸形的形成(Uebelhoer等，审稿中)(图9-4)。 TIE2基因突变可引起静脉缺陷、毛细血管和动脉异常。此外，只有黏膜皮肤静脉受到影响。提示TIE2信号在静脉通路中具有特异性功能，这种功能可能并不存在或者这种功能在其他血管中略显多余。实际上，TIE2信号对于血管类型的特异性是基于这样一种理论，即TIE2与一种具有血管类型特异性表达的血管内皮蛋白-酪氨酸磷酸酶VE-PTP之间可以发生相互作用(Fachinger等，1999)(图9-4)。在小鼠中，这种受体类型蛋白-酪氨酸-磷酸酶在含有平滑肌的血管中的表达明显高于毛细血管和小静脉。因此，VE-PTP相互之间的作用可能解释了为什么只有皮肤的小静脉、静脉畸形是由TIE2基因突变引起。VE-PTP可以保护动脉和大静脉减少其自体磷酸化，但可引起不表达VE-PTP的皮肤小静脉出现畸形。VE-PTP基因敲除小鼠可因血管生成缺陷而死亡(Dominguez等，2007)。
图9-4与TIE2(血管内皮特异性受体酪氨酸激酶)相关的信号通路。 |
