毛细血管畸形-动静脉畸形(CM-AVM) 通过基因学分析可以在5q14.3上发现CMCI的染色体基因座，该基因座与CM常染色体显性遗传的特定类型相关(Eerola：等，2000；：Breugem等，2002；Boon等，2005)。6个相关家系中出现了非典型性毛细血管畸形，通常为多处、小圆或椭圆、粉红色或浅灰色(Eerola等，2003)。部分病变呈现出一个特征性的白晕。通过对这些病症的认知，这些患者被正确识别，随后有44个类似的家系被报道(Revencu等，2008)。表现度的变化非常明显，50个家系中有35个家系，至少有一个个体表现出动静脉畸形(AVM)、动静脉瘘(AVF)或Parkes：Weber：综合征(OMIM#608355)。46例快流速病变位于颅内(n=10，其中2例为Galen静脉动脉瘤样畸形，2例为AVF)、面颈部(n=12)、四肢(n=3)或躯干(n=3)。17例患有Parkes：Weber综合征，累及下肢(n=11)和上肢(n=6)，另1例患有颈动静脉瘘(AVF)(Revencu等，2008)。AVM和AVF也可发生于脊柱(Thiex等，2010)。由于多数快流速畸形常表现为皮肤毛细血管充盈，所以应当用多普勒超声检查对CM-AVM患者中CM的皮肤特征进行研究。一旦经分子学诊断确诊，还应进行颅脑磁共振成像(MRI)和磁共振血管成像(MRA)检查。 这些被研究的家系中，非典型性CM的外显率较高(96%)(Eerola等，2003；Boon等：2005；Revencu等，2008；Revencu等，2013b)。这种最新确定的联合征被命名为毛细血管畸形-动静脉畸形(CM-AVM)(OMIM#608354)。该病变没有性别差异。目前的患病率尚不明确，但由于到目前为止，报道的261例患者中有45例来自比利时的讲法语地区(400万人口)，所以患病率最低为1/100：000。Hurst：和Baraitser(1988)报道了2个“遗传性神经皮肤血管瘤畸形”的家系，与CM-AVM非常相似，但没有观察到基因座异质性(Boon等，2005：；Revencu等，2008)。261例患者中，9例患有肿瘤:视神经胶质瘤、神经纤维瘤、前庭神经鞘瘤、非小细胞肺癌、表浅性基底细胞癌、椎旁血管脂肪瘤和椎旁脂肪瘤(Revencu等。2008；Revencu等，2013)。因此，RASA1基因突变和肿瘤易感性之间的相关性似乎并不密切。 通过分子基因学评价，可以明确家族中的RASAI基因突变(OMIM#139150)。RASA1又称为三磷酸鸟苷活化蛋白或pl20RASGAP，是一种小的细胞内分子，与Ras固有的GTPase活性的活化密切相关，是一些膜结合酪氨酸激酶受体下游通路中的重要信号分子(图9-6)。细胞外因子可以沿Ras信号通路向细胞核内传递生长和分化的信号；而癌肿中Ras的活性调节失控已经得到充分证实(Schubbert等，2007)。报道的47个CM-AVM基因突变中，有些基因突变可使RASAI编码序列中出现提前终止密码子，很有可能导致功能丧失，从而出现单倍剂量不足(Eerola等，2003；Boon等，2005；Revencu等，2008)。由于3种替换作用可以影响到一个保守的氨基酸，所以这种替换也可能会形成一种非功能性蛋白。由于CM-AVM中的病变较为局限并且经常多发，所以可能需要体细胞二次打击，才会导致RASA1基因局部功能的完全丧失。这种假设的体细胞突变发生的细胞点.空间点和时间，点可能是临床表型变化较大的原因。如果事实如此，那么CM-AVM可能为近显性遗传。已经在少数患者的5q14.3中发现部分包含RASA1的基因微缺失(Engels等，2009；Le：Meur等，2010；Nowakowska等，2010；Zweier等，2010；Car：等，2011；Ezugha：等，2010)。患者由于RASA1单倍剂量不足，会出现皮肤CM。这种单倍剂量不足可能由于伴随MEF2C缺失而与发育迟缓或智力缺陷、张力减退、语言丧失、轻度面部畸形、癫痫和脑畸形有关(Carr等，2011)。 RASA1是RAS：GTPase蛋白活性的激活剂，有助于促使活化的、与ATP结合的Ras蛋白转化成失活的、与ADP结合的Ras蛋白。因此，RASAI功能丧失的基因突变，可以导致Ras信号通路活性过高；或者经过生长因子的刺激后，至少可以使Ras信号通路活性的降低减弱。从Rasal基因敲除的小鼠中分离出的成纤维细胞经PDCF刺激后可以出现此现象(vanderGeer等；1997)。Rasal基因敲除的纯合子小鼠胚胎在第9~9.5天终止发育，而Rasa1/野生型嵌合型胚胎发育的时间更长，但由于不能进行血管重建而表现出血管生成缺陷(Henkemeyer等；1995)。这种缺陷是由于RASAI基因敲除的细胞不能迁移所致(Kulkarni等；2000)。Ras的下游信号分子B-Raf缺失，可引发小鼠胚胎内皮细胞凋亡和严重的血管缺陷(Wojnowski等，1997)。或许可以通过调控RASA1和Ras信号通路，研发CM-AVM的靶向治疗。Noonan综合征及相关疾病(LEOPARD综合征、Costello综合征、心-面-皮综合征.Legius：综合征和1型神经纤维瘤病)由RAS/MAPK信号通路的基因突变引起，上述综合征统称为RAS病。1：型神经纤维瘤病(OMIM#162200)是由位于17q11.2上的p120RAS-GAP同源基因神经纤维蛋白1基因突变引起。该常染色体显性遗传病的发病率为1:5000，其特征是浅褐色斑疹(至少6个，每个斑疹的直径大于1.5em)、皮肤纤维瘤、虹膜黑色素细胞错构瘤(Lisch结节)和一些小特征，如身材短小和巨颅(Trovo-Marqui：和Tajara，2006)。在一些病例中已经明确，这些局灶性病变的病因可能为体细胞二次打击突变(Maertens等，2007)。 |
