动脉迂曲综合征 动脉迁曲综合征(ATS)是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是由于血管壁中层弹性纤维破裂，造成血管扭曲、延长、狭窄和主动脉动脉瘤形成。ATS典型的面部特征是小颌畸形、长脸、斜行睑裂、睑裂狭小和鹰钩鼻。此外还有疝气和关节松弛(Coucke等，2006；Callewaert等，2008)。其病因为位于20q13.12(OMIM#208050).上的催化葡萄糖转运蛋白CLUTIO(SLC2A10，0MIM#606145)发生功能丧失型突变(Coucke等，2006)。已知GLUT10缺陷可使血管形成发生变化，并与动脉壁中的TGFβ通路上调有关。在Locys-Dietz综合征中也可观测到这一变化，同时还可见伴有动脉迂曲的主动脉动脉瘤。因此，作用在TGFβ通路上的治疗性化合物可能会成为一种治疗策略。 主动脉瘤(Locys-Dietz综合征) Locys-Dietz综合征(LDS)是一种常染色体显性遗传疾病，特征为儿童时期的主动脉瘤、主动脉壁夹层形成或破裂。LDS分为6个亚型：LDS1A.1B.2A、2B、3和4(OMIM#609192，#610168，#608967，#610380，#613795，#614816)(Loeys等，2005，2006；VandeLaar等，2011，2012；Regalado等，2011)。LDS的特征包括：动脉迁曲和动脉瘤、颅缝早闭、眶距过宽和腭垂裂或腭裂，LDS2不包括颅面外形，LDS3伴有早发的骨关节炎。认真全面的临床检查；对于与Marfan综合征或家族性胸主动脉瘤和主动脉夹层进行鉴别非常重要。 该病症虽然与Ehlers-Danlos综合征有部分重叠，但Locys-Dietz综合征的动脉瘤更具有侵袭性(平均死亡年龄为26.0岁)，并且需要早期的外科修复。患者与怀孕有关的并发症的发生率较高，与马方综合征和Ehlers-Danlos综合征相比，这些患者的围术期死亡率较低。因此，术前明确基因型对这些疾病进行辨别非常有帮助。 该病病因为编码转化生长因子β受体1和2(TGFBR1，0MIM#190181)和TGFBR2(OMIM#190182，分别位于9q22.33和3p24.1)的基因发生杂合突变。两个基因都发生突变可引起LDS1和LDS2。LDS1A和2A缘于TGFβR1突变，而LDS1B和LDS2B缘于TGFβR2突变。即使血管病变在TGFβR1突变的患者中出现得较早，并且范围广泛，根据临床表现也不能确定是哪一个编码受体的基因发生突变。TGFBR1基因突变的家系中，男性死亡年龄低于TCFBR2基因突变的家系(Tran-Fadulu等，2009)。SMAD3是细胞内下游信号效应分子，发生基因突变时可导致LDS3(OMIM#603109)(vandeLaar等，2011；Regalado等，2011；vandeLaar等，2012)。细胞外配体TGFβ2(OMIM#190220)的功能失活突变，可导致LDS4(Lindsay等，2012；Boileau等，2012)。对于TGFB信号通路分子发生基因突变，导致Locys-Dietz综合征中基因多效性的分子机制目前了解非常少，但从累及的个体中提取的组织显示，胶原和结缔组织生长因子的表达均上升；Smad2激活后出现核浓缩，表明TGFβ信号通路被激活。此外，TGFβ信号通路的抑制因子SKI(OMIM#164780)发生功能失活突变，可导致Shprint-zen-Goldberg综合征(OMIM#182212)。尽管其主动脉瘤的渗透性和严重性较轻，但其临床症状与LDS以及马方综合征之间有明显交叉。在小鼠马方综合征模型中，TGFβ拮抗剂可减轻或消除一些临床表现，如主动脉瘤。这种分子学治疗方法或许对Locys-Dietz综合征患者很有帮助。 |
