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血管瘤论坛 血管瘤综合症 综合征性血管畸形(二)

综合征性血管畸形(二)

发布者: 血管瘤论坛   2020-9-9 10:07   1542  

CLOVES综合征


CLOVES综合征的特征为先天性脂肪瘤样过度生长、血管畸形和表皮痣(OMIM#612918)(Sapp等,2007;Alomari等,2009)。该病为散发,其病因为名为PIK3CA的PI3激酶的亚单位p110发生体细胞激活突变(OMIM#171834)(Kurek等,2012)。PIK3CA在参与细胞生长和代谢的PI3K-AKT-mTOR信号通路中发挥重要作用。活化的PI3K磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)可使三磷酸PtdIns3、4.5浓度升高,AKT家族蛋白和mTOR被激活。因此,这些基因可能作为治疗CLOVES综合征的靶基因。


Maffucci综合征


Maffucei(1881)首次描述了这种罕见的中胚层疾病(OMIM#614569)。该综合征的特征为多发的类静脉样扩张病损(梭形细胞血管瘤),并伴有多发性内生性软骨瘤。该病无家族史或性别差异。而且,女性Maf-fucei综合征的子代不受影响。除了1例日本患者的染色体1p倒位之外,其他患者的核型正常(Matsumo-to等,1986)。对病变DNA进行分子学核型分析,并没有发现常见的基因组学异常(Amyere等,已投稿)。由于直到青春期才出现血管病变,所以很多Maf-fucci综合征患者在初始阶段被诊断为Ollier病(en-chondromatosis,OMIM#166000)。人们经常会有这样的疑问,即Maffucei综合征和Ollier病是两种不同的疾病,还是Ollier病是Maffucei综合征的一个较轻的阶段(Ahmed等,1999)。与Ollier病相比(25%),Maffucci综合征患恶性肿瘤的风险更高(近100%)(Schwartz等,1987)。恶性肿瘤通常发生在内生性软骨瘤数量较多的身体同侧。似乎内生性软骨瘤越多,患恶性肿瘤的风险越高(Schwartz等,1987)。常见的多数为软骨肉瘤(1级或2级),是由之前的内生性软骨瘤发展而来。非骨源性肿瘤包括颅内肿瘤(胶质瘤)或腹部肿瘤(卵巢肿瘤、胰腺腺癌),肿瘤常位于内生性软骨瘤数量较多的一侧。间叶性肿瘤(纤维肉瘤、淋巴管肉瘤、血管肉瘤)和非间叶性肿瘤(30%)均可发生,最早可发生在29岁,通常危及生命(23%)(Lewis和Ketcham,1973;Kaplan等,1993),提示患者的致癌基因或抑癌基因发生基因突变。


Maffucci综合征的病因(基因学病因)与Ollier病不同,曾有报道5例Ollier患者中发现甲状旁腺激素受体PTHR1功能障碍。第I个基因突变是单核苷酸突变,导致甲状旁腺激素受体PTHRI跨膜部分中的氨基酸R150发生置换(Hopyan等,2002)。相同的突变在R150C发生2次:一次是在父亲和累及的儿子中发生的胚系遗传突变,另一次为仅存在于切除的内生性软骨瘤中发生的体细胞突变。突变受体的体外表达和对发生突变的转基因小鼠的分析显示,基因突变可以激活对软骨内成骨发挥关键作用的PTH/PTHrP信号通路(Hopyan等,2002)。正常情况下,PTH/PTHrP受体1通过调节软骨细胞的增殖和前肥大软骨细胞的成熟来调节软骨内成骨。据推测,由于受体被激活,R150C基因突变可引起异常的软骨细胞增殖及抑制预肥大软骨细胞的成熟,进而形成内生性软骨瘤.(Hopyan等,2002)。Couvineau及其同事(2008)对61例Maffucci综合征患者和23例Ollier病患者的白细胞和(或)内生性软骨瘤、肿瘤DNA进行筛选,在PTHRI基因中发现了3处其他的基因替换。其中2处突变(p.G121E,p.A122T)仅发生在内生性软骨瘤,一处突变(p.R255H)发生在内生性软骨瘤和白细胞的DNA中。受体功能检测证实,这3处基因突变通过降低受体对PTH的亲和性或降低细胞表面受体的表达来抑制PTHRI的功能(Couvineau等,2008)。在31例Ollier病患者内生性软骨瘤中,5例(16%)存在PTHR1功能性的有害突变,但Maffucei综合征的患者中却不存在有害突变。然而,也有可能是其他的PTH-IHH信号通路分子参与了其他Ollier病甚至是Maffucci综合征。PTPN11功能丧失可导致混合性软骨瘤病,而在Maffucci患者中却没有PTPN11突变(Bowen等,2011)。有趣的是,在Maffucei患者,多数内生性软骨瘤和梭形细胞血管瘤中发现体细胞嵌合异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1/2;OMIM#147700和147650)基因突变,可对R132(IDH1)或R172(IDH2)(Pansuriya等,2011;Amary等,2011)产生影响。发生突变的酶,催化a酮戊二酸还原为D-2-羟基戊二酸,下游效应之一为基因组学的高甲基化,在病变发展中发挥作用(Pansuriya等,2011;Amary等,2011)。



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