PTEN错构瘤-肿瘤综合征(PHTS)(Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征和Cowden综合征) Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(OMIM#153480)是一种罕见的先天性常染色体显性遗传疾病，其特征为巨头、肌张力减退、多发性皮肤血管脂肪瘤、血管畸形(毛细血管、静脉和淋巴管)(Miles等，1984；Klein和Barr，1990；Gorlin等，1992)、肠息肉及阴茎色素斑(Ri-ley和Smith，1960；Bannayan，1971；Ruvalcaba等，1980；Gorlin等，1992；Cohen等，2002)。该综合征家系内和家系间表现度的差异非常大，男性好发。BRRS的临床表现谱与Cowden综合征(CS)(OMIM#158350)存在交叉，患甲状腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌的风险高，而这些疾病常见于成人(Lloyd和Dennis，1963)。尽管这2种综合征常为家族性疾病，但均可散发。已经在家系和散发的患者中发现双重特异性磷酸酶PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源体)(OMIM#601728)抑癌基因的突变(Marsh等，1997；Marsh等，1999；Celebi等，1999)。Marsh及其同事(1999)提议将这种单一遗传性疾病命名为“PTEN错构瘤-肿瘤综合征”。 已经在85%的CS、65%的BRRS及部分类Pro-teus综合征患者中发现了PTEN基因突变(Eng，2003；Marsh等，1998；Marsh等，1999)。在CS和BRRS患者中已发现超过100例PTEN基因的胚系突变(Bonneau和Longy，2000)。大多数基因突变为错义或无义突变、基因缺失或插入或剪接位点突变(Longy等，1998；Marsh等，1999)，可产生提前终止密码子，提示为基因的功能丧失或单倍剂量不足。已经在第5外显子，上发现了1个编码磷酸酶催化核心模体的基因突变“热点”(Bonneau和Longy，2000)。CpG二核苷酸经常反复发生基因突变，提示为去氨基诱导的基因突变(Celebi等，1999；Marsh等，1999)；与65%CS相关的基因突变发生在编码磷酸酶区间和启动子区域的前5个外显子，而与60%BRRS相关的基因突变发生在主要编码C2结构域的4个外显子，大多数位于基因的3’端。研究者已经注意到临床表型和基因型之间的一个非常有趣的相互关系：发生截短突变的患者中，癌症和乳腺纤维腺瘤的发生率增高，发生的脂肪瘤强烈提示BRRS中PTEN发生基因突变(Marsh等，1999)。除了这些胚系突变外，在原发肿瘤或转移灶中还发现了许许多多PTEN基因的体细胞点突变，这些突变尤其常见于子宫内膜癌和胶质母细胞瘤(Li等，1997a)。多数情况下，体细胞突变可导致蛋白失活。如同胚系突变，体细胞突变可在CpG二核苷酸中反复发生。在子宫内膜癌中，还观察到重复序列中的基因插人-缺失引起的突变。 FaisalAhmed等(1999)假定一个包含PTEN的胚系平衡易位也可以导致BRRS病症。他们报道了1例男孩，其特征与BRRS一致，染色体新生平衡易位为46，XYt(10；13)(q23.2；q33)，颅内发现可分泌hCG的恶性肿瘤，导致早熟性青春期(FaisalAhmed等，1999)。也有可能在易位断裂点存在1个小的PTEN基因缺失。 Marsh及其同事(1998)在7个BRRS家系中发现了4个(57%)胚系PTEN基因突变，而在PTPase核心模体，没有发现这些基因突变。此外，这些患者阴性突变的原因可能是PTEN启动子内发生了PTEN基因缺失或突变。对122例这样的患者(95例CS和27例BRRS)进行基因缺失分析，在27例BRRS患者中发现了3例(11%)胚系半合子PTEN基因缺失。因此，对于PTEN基因内突变PCR检测阴性的BRRS和CS患者，应进行基因缺失分析和启动子突变分析(Zhou.等，2003)。 |
