这种较为熟知的可遗传的血管畸形的特征是皮肤和黏膜毛细血管护张。并伴有内脏和大脑AVM(Buscarini等，1997)，鼻出血也是常见症状。HHT为常染色体显性遗传，患病率至少为1：10：000，其外显率高、无性别差异(Abdalla和Letarte，2006)。其表现度的个体间及家系间变异非常明显(etteboer等，2006)。通过连锁分析已经发现了2个基因座；9q33~34上的HHT1(OMIM#187300)和12q11~14上的HHT2(OMIM#600376)(McDonald等，1994)。编码TGFβ受体结构的突变基因为HHTI上的endoglin(ENG：CD105，TGFβ结合膜糖蛋白，OMIM#131195)和HHT2上的活化素受体样激酶1(ALK1：I型TGFβ受体，OMIM#601284)，(McAllister等；1994a；1994b；Johnson等，1996)(图9-7)。多数已明确的基因突变由于基因替换或基因缺失而产生提前终止密码子，已报道大约有100：种基因突变(Abdalla和Letarte，2006)。由于一些基因突变发生在蛋白的氨基端，所以这些基因突变可能导致蛋白功能丧失(Abdalla等，2000)。因此，通常认为，HHT是由endoglin或活化素受体样激酶1的单倍剂量不足所导致。在一个有血缘关系的遗传性出血性毛细血管扩张症的阿拉伯家系中，没有发现1例存活的endoglin基因突变的纯合子个体(Karabegovie等，2004)，该病极有可能致命。 HHT与幼年性息肉病、幼年性息肉病、出血性毛细血管扩张综合征；JPHT，OMIM#175050)有关(Gal-lione等，2004)。这种常染色体显性遗传病的患病率未知。其特征是早期发病的肠息肉、皮肤-黏膜毛细血管扩张和后期出现的鼻出血。由于幼年性息肉病的早期治疗可以提高生存率，所以与该病相关的HHT的患病率可能会增高。该病无性别差异，其表现度变化较多，年轻人息肉病的外显率高于毛细血管打张(Gal-lione等，2004)。对位于染色体18q21.2上的MADH4(果蝇MAD同源物4，SMAD4，OMIM#60093)即幼年性息肉病的突变基因进行基因筛选，可导致无义基因突变和基因缺失，因此可能会导致单倍剂量不足(Gal-lione等，2004；Gallione等，2006)。MADH4是一种细胞间信号分子，对TGFβ受体复合物的下游发挥作用。配体结合后，SMAD2和SMAD3被激活并发生磷酸化，与MADH4一起形成复合物，转移到细胞核内，引发靶基因转录(Shioda等，1998)。对一个家系进行连锁分析显示，在排除ENGALKI和SMAD4基因突变后，在5号染色体(HHT3基因座).上还有第4个HHT基因(Cole等，2005)。此外，同一TGFB信号通路中，在染色体7p14.上可能还有第5个基因。基因表型上的差异还可能与突变分子的功能重叠有关(Kjeldsen等，2005；Bayrak-Toydemir等，2006；Letteboer等，2006)。尽管临床上JPHT与HHT1及HHT2不同，但它们的毛细血管扩张的表现很相似。HHT1的症状较HHT2严重。endoglin突变的患者中，肺部和脑AVM的发病率较高；但ALKI突变的患者中，肝AVM较为常见(Kjeldsen等，2005；Bayrak-Toydemir等，2006)。 女性的症状较男性严重。此外，ENG的基因突变中，基因型与表型之间似乎存在--定的相关性。研究表明，与错义突变相比，截短突变与更多的器官受累和更为严重的出血之间具有更密切的相关性(Bayrak-Toydemir等，2006)。 ENG和ALK1在血管内皮细胞中均有表达(Gou-gos和Letarte，1990)。Endoglin是TGFβ受体复合物的辅助蛋白，但其不能单独和TGFβ结合(Barbara等，1999)。活化素受体样激酶1是一种跨膜丝氨酸、苏氨酸激酶，在一些体外条件下可与TGFB结合(At-tisano等，1993)。David及其同事(2007)证明，骨形态发生蛋白9和10(BMP9和BMP10)是ALK1的生理性配体。HHT引起的ALK1突变在没有发生显性负性作用的情况下，通过ALK1，可导致BMP9信号缺陷(Ricard等，2010)。因此，HHT是由ALK1信号受到抑制，从而激发抗血管生成作用而引起，这一点在BMP9上已经阐明(David等，2008)。 HHT患者皮肤小而红的斑点(毛细血管扩张)缺乏正常的毛细血管结构，导致小动脉和小静脉直接吻合，引起毛细血管后小静脉扩张和动脉化。由于动脉化需要血管壁中的平滑肌细胞募集，所以通过en-doglin和活化素受体样激酶1引起的BMP功能异常似乎不影响平滑肌细胞的分化和增殖。因此，HHT的病理基础似乎是血管内皮细胞中的BMP信号缺陷(Govani和Shovlin，2009)(图9-7)。
图9-7* Endoglin和活化素受体样激酶信号通路。(AdaptedfromGovaniandShovlin，2009) Endoglin基因缺乏的小鼠模型曾被用来模拟人类疾病(Bourdeau等，1999；Arthur等，2000)。一些en-doglin无效等位基因的小鼠杂合子表现为毛细血管扩张和复发性鼻出血(Bourdeau等，1999)。纯合子无效胚胎由于初级毛细血管丛的重建异常(可导致血管破裂和出血)、心脏发育缺陷尤其是瓣膜受累，在孕期即可死亡(Bourdeau等，1999；Arthur等，2000)。有趣的是，基于杂合子动物中表型的外显率降低，因此提出了表观遗传因子和调节基因(Bourdeau等，1999)。形成多发性局灶性病变的HHT患者即是如此。受体发生的遗传性基因突变，使得毛细血管扩张和AVM的外显率增高，但是病变的发展还需要其他事件的发生。可能是发生了体细胞二次打击，但尚未表明。基因学背景或许产生了附加的影响。在Tgfb1+基因敲除的小鼠中，一个主要的胚胎致死调节因子定位在5号染色体上(Bonyadi等，1997)。Endoglin无效基因小鼠为阐明HHT分子机制提供了理想的动物模型。Alk1基因敲除小鼠模型已经成功构建(Oh等，2000；Srinivasan等，2003；Urness等，2000)。杂合子小鼠的病损以年龄依赖性方式在皮肤、口腔、四肢和内脏(肺、肝、肠、脾和脑)生长，与HHT患者表现的症状相似(Srinivasan等，2003)。病变由扩张的薄壁血管构成，所以非常容易出血。在alk1基因缺陷的成年小鼠中，应用透明背脊皮翼视窗系统可观察到皮下血管中AVM形成(Park等，2009)。数据表明，其他的非遗传因素如受伤可参与病变的形成。 由于血管内皮相对易受影响，因此可以以野生型BMP等位基因的表达载体对HHT和伴有AVM的HHT进行基因治疗。此外，还可以应用可进入内皮细胞的小分子来对HHT基因突变引起的信号异常进行调整。 |
