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血管瘤论坛 毛细血管瘤 遗传性出血性毛细血管扩张症

遗传性出血性毛细血管扩张症

发布者: 血管瘤论坛小助手   2019-11-20 11:36   410  


      遗传性出血性毛细管扩张症(hereditaryhemorrhagictelangiectasia,HHT)(Rendu-Osler-Weber病,ROW;OMIM187300;详见参考文献[6,38])是一种以鼻出血,以及脑、肺或肝毛细血管扩张和动静脉畸形为特征的常染色体显性遗传性疾病,估计发病率为1/10000~2/10000。毛细血管扩张为毛细管后微静脉的局限性扩张,伴平滑肌层数量增多。也可见于其他综合征包括共济失调毛细管扩张症(ataxia-telangiectasia)(LouisBar综合征;OMIM208900)。共济失调毛细管扩张症是一种隐性遗传性疾病,表现为小脑共济失调等神经血管症状和多发性毛细管扩张,为定位于g23的核蛋白激酶激活突变所致,可激活对DNA双链断裂的细胞反应的。

      至少有4个不同的基因可介导疾病的发生:因定位于33-34的Endoglin(ENG)突变产生的HHT11401和因定位于12ql1-14的激活素受体样激酶(activinreceptor-likekinase1,ALK1)突变产生的HHT2。在这两个基因中已发现的数百个突变似乎可导致基因表达的单倍剂量不足。尽管致病基因仍未明确,但是定位于5q3/.3-32和"/4的位点分别与HHT3和HHT4相连锁(4Z43JOHHT1和HHT2具有相似的表型,但脑和肺的动静脉畸形在HHT1中更为常见,比在HHT2中更为常见的肝动静脉畸形表现为发病更早且外显率更低。常染色体显性遗传性青少年(胃肠道)息肉病-遗传性出血性毛细血管扩张综合征[autosomal-dominantjuvenile(gastrointestinal)polyposis-HHTsyndrome](JPHT;OMIM175050)为MADH4/SMAD4所致1441。

      HHT1和HHT2基因及SA均属于转移生长因子通路,已知其在调节细胞增生、迁移和分化及脉管系统(还有其他系统)的细胞外基质中具有极其重要的作用。ALK1和ENG均主要在血管内皮细胞上表达。ALK1是转移生长因子-P超家族的一种I型丝氨酸-苏氨酸激酶受体,在这些蛋白质与II型受体进行配体结合时被募集和活化。ENG是一种同源二聚体跨膜糖蛋白,可与转移生长因子书超家族的异源二聚体受体(包括血管内皮细胞中的ALK1)相互作用,调节对这些配体的细胞反应。研究发现,ENG还可能在肌动蛋白骨架的装配中起作用。在血管内皮细胞中,通过ALK1的转移生长因子信号通路被受调节型R-SmadsSMAD1、5、8介导。广泛表达的SMAD4与活化的R-Smads结合成异源寡聚体,转移入细胞核,在细胞核内根据协同作用因子的不同,可在转录水平活化多个不同基因的表达。

      Aikr7-小鼠因毛细血管生成不足、大血管之间的动静脉畸形和血管平滑肌细胞募集缺陷等在孕中期死亡,而Alkl+,杂合性缺失突变小鼠具有HHT样表型,出现皮肤黏膜和内脏病变。小鼠也出现胚胎期死亡,表现为血管和心脏缺陷并存在大血管之间的动静脉畸形;而小鼠则表现为类似于脑动静脉畸形和毛细血管扩张的HHT表型。小鼠SMAD同源基因的缺失导致胚胎期死亡,表现为胚胎明显变小、低水平增殖、中层缺乏和内胚层发育紊乱;但杂合型突变小鼠的发育大致正常



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