脉管性疾病的分子分类

将脉管性疾病分为肿榴或畸形的简单的二分类法已被证明是一个概念性的框架，对临床、治疗和研究都有帮助。然而，我们既不应该成为词语的因徒，也不应该拘泥于分类系统。例如，在极少数情况下，颅面和腰量部婴幼儿血管帽的发生与结构性或发育性缺陷有关，大或广泛的婴幼儿血管瘤可以产生粗大的营养和引流血管，输送足够多的血液，引起高输出量心力衰竭，类似于动静脉畸形。先天性血管在出生时已完成生长，与出生后才出现的血管指表现得相当不同。人类疾病的分类没有一个是完美的。事实上，脉管疾病的两大分类在某些情况下界限是模糊的。虽然脉管畸形起源于结构异常，但并非一成不变。脉管疾病的增大可能涉及内皮细胞的有序上调，以形成更大的、可能是新的管道。AVM呈动态发展，切除后往往复发。血管壁上的多能干细胞在其进展和复发中可能起着主导作用。在一片毛细血管红斑上，经常会冒出一个微小的化脓性肉芽肿(“小叶毛细血管痛”)。在面部毛细血管畸形，可出现奇怪的进行性肥大和纤维血管过度生长。在AVM，可长出类似的病变。增殖活性也出现在静脉畸形的血栓形成区，导致出样病变，如Masson乳头状内皮细胞增生(Clerkin和Enzinger，1976)，血管内化脓性肉芽肿(Cooper等，1979)和梭形细胞血管内皮细胞细(Perkins和Weiss，1996)。

Masson的反应性血管生成过程也见于大囊型淋巴管形(Kuo和Gomez，1979)。约5%的梭形细胞血管内皮细胞瘤来源于Maffucei综合征(Fanburg等，1995)，一种容易发生良性和恶性肿瘤的疾病。骨、内脏和软组织广泛性淋巴管异常进展缓慢，让人质疑描述这种疾病的旧术语“淋巴管榴病“是否应该被保留。最近发现一种罕见的血管肿瘤，称为“卡波西样淋巴管瘤病(KLA)“，被认为来源于先前存在的淋巴管畸形。外科医师都知道，淋巴管畸形切除不彻底会触发淋巴管再生(尽管有限)，经常在痕和周围皮肤上形成小疱。同样，对切除的、复发的AVM进行显微镜检查，通常可见增生的、毛细血管大小的血管巢。这种细胞的增生活跃是继发于干预还是其增长的主要机制，目前尚不清楚，未经治疗的AVM的快速扩张，可能涉及血管生成和(或)血管重塑，对这一假设已经进行了免疫组织化学研究(Hashimoto等，2001)，测定培养的AVM内皮细胞的增殖活性(Wautier等，1999)，并检测AVM组织中基因的差异表达(Shenkar等，2003)采用Ki-67染色方法，对AVM标本中内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖活性也进行了检测(Meijer-Jorna等，2007)扩张可能涉及血管周围的细胞外基质和基底膜的重塑。基质金属蛋白酶降解细胞外环境的成分，以允许形成新的血管。LM、LVM和AVM患者尿液中高分子量基质金属蛋白酶和bFGF水平升高(Marler等，2005)。而且，其升高与脉管畸形的扩张和进展有关。已经发现，肌内静脉畸形内皮细胞和周细胞中基质金属蛋白丽-9过表达，反映细胞的迁移和侵袭能力增强(Wang等，2009)。总的来说，这些研究结果表明，靶向药物疗法未来有望用于控制脉管畸形的增生、扩大，或血管腔内治疗或不彻底切除后重新生长。在极少数情况下，脉管畸形可发展为思性肿瘤。已知慢性淋巴水肿可导致肉瘤样变，发生于创伤后，或放射治疗或淋巴结切除术后(Stewart-Treve综合征)。血管肉瘤也可以发生于先天性、遗传性淋巴水肿患者(Milroy综合征)(Offori等，1993)，文献中有2例病例报道，血管肉瘤发生于11个月患儿的足部先天性静脉异常。2例均为女性，患有Aicardi综合征，这是一种X连领疾病，特征为群胝体发育不全、婴儿粹挛症和严重精神运动迟缓(Tsao等，1993；MeLaughlin等，2000)。肉瘤样变也可发生于Maffucci综合征患者，有内生软骨和软组织血管病变(见第16章)老年患者AVM恶变极为罕见(Rassi和Fletcher，2002)。分子遗传学的进步，为脉管性疾病领域带来了光明。有证据表明，婴幼儿血管響是克隆性病变，可能是内皮祖细胞发生体细胞突变的结果。有一些家族似乎更易发生血管瘤，提示生殖细胞突变的可能性。几种遗传性脉管畸形的致病基因已经确定，其发病机制正在转基因小鼠上进行阐明(见第9章)。总有一天，会有一个脉管疾病的分子分类问世。

用于描述脉管性疾病的不准确词语，应该对诊断不当、不合逻辑的治疗和方向错误的研究负责。曾经笼罩在脉管性疾病领域的术语云雾已被拨开，真正的跨学科领地已经浮现，内科和外科学领域专家密切合作的空间广阔(图2-13)没有任何一位专家具有足够的知识和专长，来诊断和治疗所有器官系统的各种脉管性疾病。因此，在主要的转诊中心，已经成立专家团队。所涉及的特定学科可能不同，取决于各自的兴趣，热情和能力。这些团队处在一个独特的位置，因为患者很少会感到矛盾，虚该由谁来照顾他们。大多数医师很高兴转送脉管性疾病患者进行咨询和治疗，因为对他们来说，问题复杂而且往往似乎无法解决。脉管异常团队也聚焦于临床和基础研究，尤其是关于病因、发病机制和新的疗法。虽然许多类型的脉管性疾病是罕见的，但在转诊中心却很常见。收集这些模糊不清的疾病信息，有助于加深我们对于更加常见的病症的基因机制的了解。即使是联合专家团队的经验，有些患者也不能归类于已知的类型。在我们中心，这样的患者会被诊断为“临时独特的脉管性疾病(PUVA)”，在一项未发表的研究中，我们回顾分析了100例转诊到脉管异常中心(VAC)的病例，发现术语混乱仍在造成诊断错误，并因此影响对患者的处理。不正确的诊断导致75%的患者治疗不当；即便诊断无误，仍有14%的患者治疗不当。但我们的团队对14%的思者无法给出诊断，或诊断错误；对4%的患者无法制订治疗计划。在随后对1999-2010年间中心接诊的患者所做的分析发现，47%的患者初诊错误，畸形的误诊率(54.4%)高于肿脂(29.6%)(Greene等，2011)。另一项研究旨在确定术语“血管瘤”是否在医学文献中被正确使用。通过搜索PubMed，我们发现，“血管瘤”在2009年发表的论文中误用率达71.3%；误用率与作者的内科或外科学专业无关(Hassanein等，2011)最后劝说一句：永远不要尝试指派或诱劝同事加人你的脉管性疾病团队。一个强征的队员不可能在会议上亮相，也可能坚持不了一个赛季，一些专注者认为，脉管性疾病的发病可能有遗传倾向(也许是种系突变)。也有人认为，可能是一种后天特质(也许是“二次打击“导致体细胞突变)，或对该类疾病成点。无论受到吸引的机制如何，奇特的脉管病变、各种例外和矛盾使得研究者的好奇心被搅动。的确，脉管性疾病是医师和研究者在混乱和不确定性中茁壮成长的领地，他们喜欢奥秘，并享受身处迷局。