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血管瘤论坛 血管瘤的概述 新生血管形成的机制:血管生成和血管发生

新生血管形成的机制:血管生成和血管发生

发布者: 血管瘤论坛   2020-5-16 11:20   8195  

血管生成

解决生物学问题的第一步就是在大自然中寻找类似的问题,一个可能揭开血管秘密的问题是:是什么调节了内皮细胞的增殖和分化?Folkman首先提出了血管生成依赖假说(1971.1974.1976),解释了他对要儿血管瘤的发病机制和生命周期的观点。血管生成的概念指毛细血管通常通过局部血管生成因子的调控而阻止其生长,这种调节在一定程度上依赖于血管生成抑制因子(例如血小板反应蛋白和内皮抑素)和血管生成刺激因子[例如血管内皮细胞生长因子A(VEGF-A)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管生成素]之间的精细平衡。最近几年的检测发现,正常组织中内皮细胞的有丝分裂率较低,然而现已从外周血和血管壁(Ingram等,2005)中分离出了具有高增殖潜力的内皮细胞(Lin等,2000;Ingram等,2004:Melero-Martin等,2007)。一些内皮细胞处于静止状态,在收到血管生成信号(如组织损伤)后几小时内准备好增殖。目前的血管生成模型研究发现,存在于细胞外基质中的刺激因子释放,甚至可能是短时间内大量释放,导致血管生成因子平衡被打破,在一定时期内刺激毛细血管增殖。与此同时,血管生成抑制因子的活性降低。血管生成因子由两大类构成:第一类是直接作用于血管内皮以刺激或抑制其运动或有丝分裂:第二类是通过动员宿主辅助性细胞如巨噬细胞和肥大细胞的间接作用来释放内皮生长或抑制因子。这种平衡模式可应用于肿瘤血管生成(Hanahan和Folkman,1996;Iruela-Arispe和Dyorak,1997)以及具有持续血管生成特征的非肿瘤性血管生成疾病,例如糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病和婴幼儿血管痛(Folknun,2007)。最关键的是,要分辨出促进血管增殖的内在因素和潜在失调因素。同样重要的是,要明确打破血管生成因子平衡并引起肿瘤消退的内在因素。

血管发生

在过去10年内,已被广泛接受的理论是出生后组织的新生血管也可以起源于血管发生——从干细胞或血管祖细胞新生血管(Tilki等,2009),这是不同于血管生成的另一种细胞机制血管生成是指新生血管从原先存在的血管发芽而来。然而,许多血管生成因子特别是VEGF-A在出生后血管发生中同样起到重要作用。我们推测,血管发生是血管瘤中新生血管的主要方式,而从已有血管发芽形成新血管井进人血管瘤中,是将血管州中的幼稚血管与婴儿循环连接起来的必需步骤(Boscolo和Bischoff,2009)

婴幼血管瘤:一部三幕剧

婴儿血管业的生命周期可以分为3个阶段:1.增殖期:2,消退期:3.消退完成期(图3-2)。细胞快速增殖是血管瘤早期的重要特征,而消退决定最终结局。增殖和消退在1阶段的末期和2阶段的早期同时进行。这一过程中包括内皮细胞、周细胞,间质细胞、肥大细胞和神秘的干细胞。通过光学显微镜和电子显微镜可以清楚地观察到血管瘤形成中的这些细胞。虽然我们已了解了血管瘤生命周期的演变过程,但其内在机制仍然不清楚。

增殖期

随着增殖期的开始,一些未知刺激引起一小群原始细胞的增殖,这些原始细胞可能是从血管瘤中分离出的多潜能干细胞(Khan等,2008),虽然仍不清楚这些细胞是原本就存在于局部还是从远处迁移面来。一些酶重塑细胞外基质,促进细胞增生。在肥胖的、快速增殖的细胞下方的基底膜增厚,细胞增殖标记如Ki-67,证实内皮细胞快速分裂(Calicchio等,2009;Kra-ling等,1996)。血管翻早期的标志是细胞增多以及丰富的内皮细胞形成有或没有管腔的合胞体。进一步观察发现,问质中存在细胞核质比较高的原始细胞(图3-3A,C)。通过电子显微镜可以揭示更多血管发生机制的线索,电子显微镜可以放大参与血管生成的物质(图3-3B)。增殖期肿瘤由具有生物合成活性的、超微结构特征丰满的内皮组成,包括卷曲的核膜、肿胀的线粒体、粗糙的内质网膜、游离核糖体族以及所有指示mRNA转运和蛋白质活性合成的物质(Hope-Kreiner,1980)。Weibe-Palade小体(WP小体)存在于内皮细胞中,然而很难鉴定它们,特别是在早期血管指标本中,可能是未成熟内皮的另一种指征。通过电子显微镜可以观察到内皮细胞的腔面有薄的突起,基底侧有更厚的球状突起(Dethlefsen等,1986)现已鉴定出胞质内薄片的晶状物质,这些物质与胎儿内皮中观察到的物质相似。这些证据表明,血管痛内皮细胞不成熟(Pasyk等,1983a)。周细胞沿着新生血管腔外表面排列,但在多层基底膜中发现一些可能无作用的周细胞。电子显微镜证实,增殖期血管瘤中微血管的早期基底膜是多层的(Iwamoto和Jakobiec,1979;Hopel-Kreiner,1980;Mulliken和Glowacki,1982)。基底膜沉积的初期可以通过增殖性血管高碘酸希夫染色进行观察(图3-3D)。在糖尿病患者的骨骼肌毛细血管(Siperstein等,1968;Vracko和Bendit,1970),硬皮病和雷诺病中均观察到相似变化。我们推测,周期性内皮增殖和死亡可以引起基底膜的多层化,但尚未有这方面的研究报道。

消退期

自行消退是第2阶段中最有趣的生物学特征,有人推测,消退是血栓形成和梗死的最终结果(Watson和MeCarthy,1940;MacCollum和Martin,1956;Matthews,1968)。然面,至今没有微观证据来证明这一假设。2-5岁儿童的血管瘤标本中,内皮细胞逐渐缩小,凋亡比例增加,比有丝分裂象更常见。内皮细胞扁平和管腔扩大,表明细胞处于分化状态(图3-4A,C)。血管周围、血管间和小叶内纤维脂肪组织沉积,形成小叶状结构。当纤维化程度增加时,血管数量减少并且残余血管扩张,这些扩张的血管外观多为海绵状(图3-4).这种外观在组织学上容易与血管畸形(静脉或动静脉畸形)混淆,过去这一过程被称为毛细血管瘤的“海绵样变”(Iwamoto和Jakobiec,1979)。

细胞增殖与细胞凋亡

随着消退期的进行,有一些分散的小叶腔内含有增殖性的内皮细胞。用氟标记的胸音进行测量,在小于1岁的婴儿病变标本中,标记的细胞计数有27±1个细胞/高倍视野:在1-2岁婴儿病变标本中,标记的细胞计数减少,只有9±3个细胞/高倍视野(Mulliken和Glowacki,1982).因此,通过光学显微镜进行规察,一些未知因素引起细胞增殖减少,有丝分裂活性减,内皮细胞分化,成熟井衬于血管腔内表面。清退期的调亡细胞数量显著增加(Iwata等,1996:Mancini和Smoller,1996:Razon等,1998)(图3-5A)。1岁后,细胞凋亡明显增加,相比于婴儿期,1-4岁组胞凋亡比例增加5倍,至少有1/3的死亡细胞是内皮细胞(Razon等,1998)(图3-5B)。Bel-2是一种凋亡抑制因子,在增殖期可以检测到,在消退期表达下调(Mancini和Smoller,1996)Wellington研究小组在消退期血管瘤标本中发现族蛋白/载脂蛋白」含量明显上升,这是一种由肥大细胞分泌的糖蛋白,与细胞凋亡有关(Hasan等,2000)。激光捕获显微切割和转录谱研究也发现,内皮细胞层蛋白含量增加(Caliechio等,2009)对2~3岁消退期血管楦标本的超微结构观察发现,血管内皮有中断和降解的表现。内皮细胞碎片在血管中积聚并排列在内皮细胞较少的一侧,在这一阶段,基底膜的多层化进一步发展(Dethlefsen等,1986)(图3-4D)。随后,血管进一步扩大,伸展的内皮细胞和附近的血管周细胞排列整齐。这样,增殖期观察到的不成熟血管表型向成熟表型转化。

肥大细胞

肥大细胞在增殖期血管瘤就已出现,在消退早期血管瘤中数量明显增多,在消退晚期血管中仍有存在(Glowacki和Mulliken,1982;Pasyk等,1984;Taka-hashi等,1994)(图3-6A-C)。目前认为,肥大细胞有两种类型(Pasyk等,1983b)。一种是未成熟型肥大细胞,形态细长,呈水滴状或纺锤形,在增殖期多见。可以观察到这些细胞的微绒毛膜很长且沿着血管壁排列,沿着平行于基底膜多层化的方向延伸。另一种是成熟型肥大细胞,这些细胞是圆形或卵圆形的,在消退期更常见。增殖早期的肥大细胞含有单纯颗粒,而在增殖后期可见复合颗粒,这些颗粒排列成典型的平行、同心圆层状或晶体结构(Pasyk等,1983b)。随着增殖和消退早期的进行,肥大细胞与巨噬细胞和成纤维细胞相互作用。“转粒“代表了一种特殊的细胞间通讯方式,包括肥大细胞分泌胞外颗粒并转移到相邻细胞的胞质中(Greenberg和Burstock,1983)(图3-6D)。可溶性物质可以沿着细胞间膜的紧密连接从一个细胞转移到另一个细胞。在肥大细胞突起聚集的区城中,可以沿着膜外周找到有包膜的囊泡。在肥大细胞脱颗粒的各个阶段,形成的小泡与细胞表面分阔(图3-6D)。随着纤维化的发展,可发现肥大细胞与成纤维细胞之间形成了脆质桥(图3-6F)。在年龄较大的血管瘤标本中,肥大细胞较少,并且在之后的消退过程中没有观察到肥大细胞与其他细胞有是著的相互作用。综上所述,用于解释肥大细胞释放颗粒且邻近细胞摄取颗粒的证据包括:①肥大细胞突起沿着邻近细胞膜表面排列:②肥大胞颗粒在细胞外周的位置和其内容物的改变;③成纤维细胞,巨噬细胞和多核细胞与肥大细胞有显著的相互关系:④肥大细胞和成纤维细胞之间胞质桥的形成;⑤细胞之间没有电子致密物且细胞周围可以发现囊泡(Dethlefsen等,1986)。

消退完成期

新生血管形成的机制:血管生成和血管发生_血管瘤论坛-中国血管瘤患者之家

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在第3阶段,只残留少数薄壁的血管(图3-7)。在血管内层排列了成熟的内皮细胞,这些内皮细胞被增殖期形成的多层基底膜包裹。电子显微镜观察到多层化的基底膜虽然变薄无序,仍然有许多毛细血管大小的血管存在(Hopel-Kreiner,1980;Dethlefsen等,1986)(图3-7E-F)。另外,还有微小的“影“血管是由增厚的环组成,里面包含凋亡细胞的碎片,但没有血管内皮衬里还可以看到管径较大的供血动脉和引流静脉。在血管瘤消退后,在脂肪组织的大背景下散在分布胶原束(图3-7A-D)。通过脂滴包被蛋白-A免疫染色鉴定,在血管周围的区域有脂肪细胞聚集形成的岛,并且它们与致密胶原和网状纤维混合在一起(Greenberg等,1991)(图3-7D)。血管越大,残留脂肪组织的可能性越大:这些脂肪细胞在第3阶段非常突出,是后面要讨论的一个主题:脂肪细胞是否为第1阶段的原始细胞分化而来的子代,抑或是它们在第2阶段被招募而来?我们最近鉴定出了可分化为血管和脂肪细胞的血管瘤干细胞,可以支持前一假说(详见下文)。


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