孕期暴露因素与新生儿血管瘤发生的关联性研究

        血管瘤是最常见的新生儿皮肤血管疾病，一般在出生后一个月内被发现，然后快速生长，至一岁左右生长停滞。其危害取决于它的生长部位、大小及组织成分，严重者可致五官畸形、功能障碍、甚至危及生命。以往的国外研究认为，白种人的发病率为10%，明显高于亚洲和非洲人[1]。但是近10年来，我国的发生率明显增加，从原来的1%～2%增加到现在4%～6%，每万人的发病率增加了120%[2]，给新生儿家长们造成了极大的心理和经济负担。目前国内外对新生儿血管瘤高危因素的研究多限于生育史，如早产、低出生体重、羊水穿刺等，鲜有对孕期疾病和用药方面的探索。本研究对我院一年来发现的新生儿血管瘤患儿母亲孕期暴露因素尤其是疾病和用药资料进行回顾性分析，探索导致近年来新生儿血管瘤发病率明显上升的高危因素。

        1 资料与方法

        1.1 研究对象

        2010年1月1日至2011年6月30日我院预防保健科所辖社区出生的正常新生儿和新生儿血管瘤患者，母亲无严重精神疾病，可以进行日常交流，并同意参加此研究。新生儿血管瘤属于错构瘤性质，具有畸形和肿瘤的双重特性。常见的新生儿血管瘤有几种类型：毛细血管瘤、海绵状血管瘤、混合型血管瘤、蔓状血管瘤。诊断标准[3]：疾病及用药、服用多种维生素当量。按照调查要求，由调查员对每例受试者进行面对面询问，并填写调查表。调查之前先向家长讲解调查目标和内容，并签署知情同意书。如果在新生儿成长的过程中出现血管瘤，则要求其立即带患儿来我科就诊，并请皮肤科医生进行会诊后确诊。

        本次研究共收集到调查问卷1136例。经过自查和核查，有效问卷结果为953例，有效的问卷率为83.9%。将填写完整的调查表中数据录入数据库，对数据进行整理、归纳、统计分析，明确孕期暴露因素与血管瘤发生的关联。

        1.3统计方法

        使用SPSS16.0统计软件包进行统计分析，采用单因素χ2分析和多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

        2 结果

        2.1 新生儿血管瘤的发病情况

        共获得有效问卷953例；在其中发现新生儿血管瘤患儿34例，发病率为3.6%。其中，男11例，女23例，男女比例为1：2.1。25例患儿为单发，9例患儿为多发。在这些患儿中，最早的发病或被发现年龄为6天，最晚的为102天，平均发病或被发现年龄为34.6±11.2天。所有的血管瘤都是局灶性的。

        ①皮肤表面可见位置固定的红斑性皮损，轻压后带有短 特征描述 新生儿患病情况暂褪色；②隆起于皮肤组织的肿块，按压可缩小；③灌注发病率3.6%（34/953）征阳性肿瘤诊断性穿刺可获得全血或血性淋巴组织液；男：女 1：2.1（11：23）④动脉性血管瘤可有明确的动脉搏动；⑤B超及彩超检 单发（例） 25查可见特征性影像；⑥病损区X光造型检查可见扩张、畸形血管影；⑦CT及MRI检查阳性。

        1.2研究方法

        本研究采用回顾性调查研究，所有这段时间出生新生儿的母亲均被邀请参加此项研究。

       2.2患病新生儿与正常新生儿母亲孕期暴露因素的比较对两组母亲年龄、父亲年龄、儿童性别、发热、上感、非妇科用药、黄体酮和多种维生素等孕期暴露因素进行单因素比较，结果见表2，剔除父亲年龄、孕期上感、抗感冒中药（P>0.05）三个因素。

       *过量服用多种维生素的定义：以世界卫生组织推荐的爱乐维、每日一片所含多种维生素的当量为标准（爱乐维每片含：维生素A1000μg，维生素B11.6mg，维生素B21.8mg，维生素B62.6mg，维生素B124.0·g，维生素C100mg，维生素D312.5·g，维生素E15mg，叶酸0.8mg，生物素0.2mg，烟酰胺19mg，泛酸钙10mg），无论是单个维生素还是多种维生素超过此标准剂量服用超过2周即判定为过量服用维生素，常见情况为两种品牌维生素片剂同时服用、多种维生素片剂+叶酸、多种维生素片剂+孕妇奶粉等。

       2.3新生儿血管瘤母亲孕期暴露因素的多因素logistic分析回归分析，结果见表3。

       3讨论

       卫生部“健康中国2020”战略确立了降低儿童出生意到，传统意义上的严重畸形如唇（腭）裂、神经管畸形的发病率已经明显下降，但一些先天性残障和疾病的上升趋势非常明显，新生儿血管瘤就是典型病例[2]。关于血管瘤发生的原因和围产期高危因素，多个国外研究进行过报道。Boye等发现血管瘤内皮细胞是克隆性的[6]，Berg和Walter等在几个病人中发现染色体5q明显的杂合性丢失，这种突变可能导致血管发生正负向调节因子的异动，导致血管内皮细胞的生长失控，说明基因缺陷或遗传因素也是可能的原因之一[7，8]。Dickison对1034例患病新生儿母亲的围产期因素进行了队列研究，发现早产、低出生体重、高龄孕产、多次妊娠是血管瘤发生的高危因素[9]。Haggstrom进行的前瞻性研究显示辅助生育技术如试管婴儿、促排卵和绒毛检测会明显增加血管瘤发生的危险，尤其是绒毛检测技术，会导致血管瘤的发生率增加一倍多[10]。近年来前置胎盘、孕期缺氧也被认为是可能的危险因素[11]。

       虽然国外研究已经发现了上述高危因素，但是，在临床诊疗中我们发现，很多患病新生儿的母亲并没有上述原因，仍有其他因素可能对血管瘤的发生有影响，如孕期疾病及用药等。我们的资料显示孕期主要出现的疾病状况为急性上呼吸道感染，有的伴有发热，偶见皮肤感染或泌尿系感染。由于怕对胎儿造成伤害，所有孕妇都未用抗生素，只以多饮水或口服中药如感冒冲剂等。妇产科用药出现最多的是保胎药黄体酮，一般为10～20mg/d肌注或口服，一直用至妊娠12周，其它用药偶见。另外，大部分孕妇服用多种维生素和或孕妇奶粉，有些孕妇存在过量服用维生素的情况。因此，本研究对孕期的这些因素进行了单因素和多因素logistic回归分析，结果显示除母亲年龄≥35岁、儿童性别外，黄体酮、过量服用多种维生素可能是新生儿血管瘤发生的独立相关因素，而父亲年龄、发热、上感和抗感冒中药与之无明显关系。母亲年龄≥35岁、儿童性别与血管瘤发生的相关性与以往国外的研究结果相似[10]。父亲年龄与血管瘤的发生没有明显关联，说明来自父系的遗传信息对血管瘤的发生没有明显影响。国外报道发病患儿有明显的性别差异，男女比例为1：3[9，10]。本组病例为1：2.1，与国外类似，但差异没有国外明显，这可能与种族基因不同有关。上感和抗感冒中药在单因素分析中就被剔除，而发热在多因素回归分析后也被证实不是与血管瘤发生相关的独立因素，说明上感及中药对血管瘤的发生没有影响。

       黄体酮作为保胎药物用于治疗先兆流产和习惯性流产已有几十年的历史，其主要作用是在黄体功能不足的情况下维持妊娠。目前临床应用的黄体酮为天然的，其主要副作用为头晕、头痛、恶心、抑郁等，没有人工黄体酮对胎儿的致畸作用。本研究结果显示，黄体酮可能是与血管瘤发生相关的因素。但是，一般孕妇使用黄体酮的原因是因为孕早期出血，胎儿发育不良，有先兆流产倾向。因此，我们也不能排除不良的遗传、环境和母体因素等导致血管瘤发生的可能，黄体酮与血管瘤发生的关系需要进一步的研究证实。

       世界卫生组织（WHO）推荐孕母补充适量的维生素来满足孕期母亲和胎儿更多的维生素的需要。这种适量的补充对减少神经管畸形、唇腭裂等严重畸形起到了很好的预防作用。最近有研究发现，孕妇过量服用多种维生素，对胎儿也会产生不可忽视的副作用。例如，超量服用维生素A，有可能导致出生婴儿骨骼畸形和泌尿生殖系统缺损以及腭裂[12，13]；服用过多叶酸会影响基因的正常表达，导致胚胎发育异常[14，15]；孕期摄入过多的维生素D，会导致新生儿大动脉和牙齿发育出现缺损[16]。近十年来，孕期服用多种维生素成为我国大多数孕妇在孕期不可缺少的选择。但是，我国目前对于育龄妇女孕前、孕期和孕后的多种维生素的补充比较混乱，各个医院医生推荐的产品不尽相同。由于目前大部分的家庭只能生育一胎，因此，孕产妇都是尽自己经济所能补充各种补品和维生素。我们的资料显示，孕妇补充的维生素种类很多，包括叶酸、爱乐维、玛特纳、善存、孕妇奶粉、安利、天然螺旋藻等等。很多孕妇都存在过量服用或滥用多种维生素和奶粉的现象，使孕期维生素的补充远远超过了WHO推荐的剂量。本研究经过多因素回归分析发现，过量补充维生素与新生儿血管瘤发生有可能相关，尽管可能会有其他孕期生育因素如早产、缺氧的影响，但这个现象应该引起我们的重视，因为这些可能的因素是可以预防和避免的。由于每种情况的例数太少，我们未能对过量服用多种维生素的情况进行分层定量分析。但此项研究我们会一直进行下去，以期获得更大样本的数据，得出更明确的结论，为开展该类先天性疾病患儿发病原因、风险因素及干预效果研究提供依据。