(二) 皮肤黏膜静脉畸形(VMCM) 常染色体显性遗传型皮肤黏膜静脉畸形(OMIM 600195；详见参考文献［4, 19］)以多发的小而隆起的皮肤病变为特征，很少向深部浸润。伴有家族史的口腔黏膜病变具有代表性，尽管畸形通常无症状。已经发现(TEK)基因的激活突变介导疾病的发生，这种基因为定位于卽2/的血管生成素(KANG-1, 2, 4或鼠ANG-3)的内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体。 T1E2在微血管芽生、成熟、稳定性和完整性中起重要作用［4- 19］。在与其活化配体ANG-1以多聚体形式结合后，TIE2即形成二聚体并发生磷酸化。另一方面，ANG-2通常被认为是一种拮抗物；但其作用似乎具有显著的背景依赖性(context-dependent) 。已经发现TIE2也可与T正1结合成异二聚体(一种旁系同源基因)，而后者可在某些情况下再次调节TIE2信号通路。 TIE1、TIE2、ANG-1和ANG.2基因的缺失均可导致小鼠血管发育的严重缺陷和胚胎期死亡。 TIE2--小鼠因缺乏内皮细胞导致原始毛细血管丛形成缺陷，还可出现心脏发育不完全和出血。在Angl -小鼠表现为相似的重叠表型时，Ang2-过表达转基因组与丁走2-缺失小鼠表型相似。TIE2的活化导致一系列下游信号介质包括PI3K和Akt的磷酸化和激活，而这两种分子具有抗凋亡效应。PI3K也可激活局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)和内皮特异性一氧化氮合成酶(endothelial-specific nitric oxide synthase, eNOS)，参与细胞的迁移和芽生。其他可与TIE2相互作用的信号分子包括可影响细胞迁移的分子Dok-R 及 Grb2、Grb7、Grbl4 和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase) Shp2，后者依次与FAK结合并激活MAPK通路，影响内皮细胞的迁移和存活。TIE2通过与 ABIN-2 (NF-kB的一种新型抑制物)的相互作用使其在内皮细胞中发挥抗炎作用，减少白细胞外渗并促进血管的稳定和完整。 如参考文献［19］所述，到目前为止已报道了在皮肤黏膜静脉畸形中的两种77E2基因突变(R849W和Y897S)，两者均定位于激酶结构域内。 这两种突变在体外过度表达时可引起配体非依赖性超磷酸化。另一方面，来自正常血管和静脉畸形的病变血管的内皮细胞内的TIE2磷酸化似乎差别不大。已经发现R849W基因突变具有依赖于pAkt和 p52Shc的强大抗凋亡效应S24，但不引起细胞增殖。在TIE2过表达引起转录调节因子STAT-3和STAT-5活化时，突变形式可激活STAT-1并导致p21细胞周期抑制因子的诱导增加。可以推测在缺乏足够平滑肌细胞时，突变促使内皮细胞凋亡减少，但是引起前者缺乏的机制尚不清楚。 最近笔者鉴定了具有新型遗传性超磷酸化TIE2突变的6个皮肤黏膜静脉畸形家系，除了一个家系以外，所有其余家系的突变位点均定位于激酶结构域。6个另外的家系具有R849W突变。笔者还在1例患者中发现体细胞第二击突变，提示在脑海绵状血管畸形的患者中皮肤黏膜静脉畸形可能具有近显性遗传模式四。 值得注意的是，在散发性静脉畸形中也发现TIE2中的体细胞突变四。这表明对导致常见的散发性发育畸形的体细胞突变进行筛查是有价值的，其基因（或信号通路）与相应的罕见遗传型发育畸形有关。 |
