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血管瘤病因探讨

发布者: 血管瘤论坛   2019-11-8 09:16   200  


      血管瘤的发病机制目前仍不清楚。其可能的发病机制如下。

      1.成血管细胞理论

      血管生长主要有两种方式:①由血管内皮祖细胞增殖、扩增形成细胞团块,细胞团块中央分化形成早期血液细胞; 外层细胞分化形成血管腔,后进一步形成血管网,这一过程称为血管形成。②血管壁内皮细胞在血管生长因子作用下,先形成血管芽胞,向外延伸生长,即血管生成。以上两种方式仅同时存在于胚胎生长和病理条件下的血管生长。成年人体内生理性血管生长只有第二种方式。Boye等研究表明:血管瘤内皮细胞具有单克隆扩增特性,提示血管瘤内皮细胞可能来源于血管内皮祖细胞。成血管细胞理论认为血管瘤发育于全能成血管细胞,由停滞在血管分化早期发育阶段的胚胎全能成血管细胞(如血管内皮祖细胞)形成一个原基,未能连接于正常的血管系统,其在局部聚集并增生发展成为血管瘤;抑或血管瘤是一个原始细胞型的肿瘤,该细胞具有向内皮细胞和周细胞方向分化的能力。血管瘤增生期内皮 CD34、淋巴细胞特异标志物LYVE-1共同表达,而消退期 LYVE-1的表达下调,提示血管瘤増生期内皮细胞停滞在血管分化的早期发育阶段。血管瘤增生期内皮细胞表达CD14、 CD83,提示血管瘤内皮细胞可能来源于髓样细胞。血管瘤增生期内皮细胞CD133*、VEGFRL 外周血中CD133—CD34+、内皮祖细胞(EPCs )是正常对照的15倍,提示血管内皮祖细胞可能是血管瘤的细胞来源。

      2. 胎盘起源理论

      Barnes等用基因芯片筛查发现血管瘤和胎盘组织有强相似性。临床上绒膜绒毛取样的妇女出生的婴儿血管瘤发生率增加3〜4倍,而且血管瘤还表达其他一些与胎盘相关的血 管性标志物,如Lewis Y、CD32 FcrR II merosin等,提示血管瘤可能来源于胎盘细胞的脱落栓塞。因此在妊娠期应减少胎盘的损伤,防止胎盘细胞脱落后嵌顿于胎儿体内。GLUT1仅表达于血组织屏障的微血管内皮细胞,如中枢神经系统(CNS)、胎盘滋养层等,不存在于正常脉管系统。North等证实GLUT1在血管瘤内皮上高表达持续至消退全程,但在其他良性血管性肿瘤和血管畸形中GLUT1不表达,可成为血管瘤和血管畸形的鉴别诊断工具。

      3.发育区缺陷理论

      少数面部血管瘤存在的节段分布特征,血管瘤合并颅、心、眼部和动脉异常的PHACE综合征,以及舐部血管瘤伴发泌尿生殖器异常的病例,均提示其可能是发育区缺陷的表现。例如,面部血管瘤的分布是非随机的,有显著的节段性模式,并偏向于胚胎的融合区域。面部发育有5个独特的胚胎始基:即1对下颌始基、1对上颌始基、1个额鼻始基。 据此面部血管瘤分为4个节段模式:额廠节段、上颌节段、下颌节段和额鼻节段。

      4.血管发生失衡理论

      自从Folkman提出血管瘤发生于血管生成失调或血管生成和抑制因子间的失衡,许多学者致力于血管瘤中促血管生成因子和抑制因子的表达水平研究,仍未获得期待中的核 心调控因子。此类研究发现:①增生期血管瘤的血管生成关键因子VEGFmRNA、bFGF mRNA均上调。②基因芯片发现IGF-2在增生期血管瘤中高表达,体外促进血管瘤组织的血管枝芽萌出,低氧水平驱动血管瘤增生。③增生期血管瘤患儿血清VEGF水平显著高于消退期血管瘤、血管畸形和正常对照组患儿血清VEGF水平,系统激素治疗后,血清VEGF水平显著降低。④体外培养血管瘤内皮细胞TIE2表达增加,Angiopoietin-1促血管生成反应增强。⑤婴幼儿血管瘤(IH, infantile hemangioma肉发于女婴,且IH患儿血清雌二醇-17 B水平高于对照组和血管畸形组4倍,雌激素体外同样刺激血管瘤内皮细胞的增殖。

      5.细胞因子调节通路的突变理论

      研究表明散发血管瘤未见遗传征象,然而5例罕见家族性血管瘤中,连锁分析定位于常染色体5q31〜33,其中涉及血管生长的 3 个基因:PDGEZ25、FGFR4, FLT4( VEGFR3 )。 在一些散发血管瘤中,5q染色体片断可以发生显著的杂合性丢失。陈达等发现增生期血管瘤组织HIF-1 a蛋白表达水平明显增高,与VEGF和血管新生数量成正相关。有研究发现VEGF和bFGF通路的异常上调引起血管瘤的増生。另一研究也发现血管瘤内皮细胞VEGF、HIF-2a、TP表达阳性,提示HIF/VEGF通路活化可能对血管瘤生成起重要作用。

      6.血管瘤形成中的非内皮细胞理论

      血管瘤内包含很大的非内皮细胞群。从血管瘤提取的基质细胞能释放VEGFO增生期血管瘤肥大细胞释放VEGF、VIII型胶原刺激血管形成,促进血管瘤的增生。增生期血管周围平滑肌细胞表达MCP-1 Mrna,促使巨噬细胞 (macrophage )聚集于血管瘤,产生IL-8、VEGF、bFGF等 血管因子,在血管瘤生长中发挥作用。Ritter等发现在血管瘤増生期病灶内出现大量髓样细胞,消退期数量明显减少,缺氧会刺激增生期髓样细胞分泌血管生成因子。

      7.免疫与炎症学说

      血管瘤内聚集CD8+细胞毒性T淋巴细胞,可能通过释放细胞因子促进血管内皮细胞的增殖。增生期血管瘤高水平的。引噪胺-2, 3-双加氧酶(IOD),色氨酸降解增加,抑制T 细胞功能使血管瘤逃脱免疫监视。当然,血管瘤消退机制研究相对较少,推测肥大细胞、线粒体cyt b等促进内皮细胞凋亡。

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