静脉畸形的硬化治疗

静脉畸形（venous malformation）是最常见的低流速脉管畸形，由大小不等的扩张静脉构成，病变与身体成比例生长，终身渐近发展，不会自行消退。静脉畸形的发病率约为1∶5000～10 000，约40％发生于头颈部，绝大多数为散发性，以口腔、气道和肌肉内多见。不仅影响面容，还可并发疼痛、溃疡、出血或压迫、侵及邻近组织结构，继之影响语言、吞咽和呼吸功能，甚至有出血窒息死亡的危险。

静脉畸形的发生部位可表浅，也可深在；可单发，也可多发。好发于颊、颈、眼睑、唇、舌、软腭、咽旁或口底。位置深浅不一，如位置较深，则皮肤或黏膜颜色正常；表浅病损则呈现蓝色或深紫色。其边界不清，扪之柔软，可被压缩，有时可扪及静脉石。当患儿哭闹或头低于心脏平面时，病损区明显充血膨大；恢复正常位置后，肿胀随之缩小，恢复原状，称为体位移动试验阳性。

静脉畸形多在出生时发现，病损体积不大时，一般无自觉症状。如继续发展、增大，可引起颜面、唇、舌等畸形及功能障碍。如遇外伤、继发感染、突然内出血或体内激素水平改变，则可引起疼痛、肿胀、甚至出血。发生于咽旁、舌根、软腭的静脉畸形，可伴有吞咽、语言及呼吸功能障碍。静脉畸形可发生于肌组织内（如颞肌、咬肌、舌肌），称为肌间静脉畸形(intramuscular venous malformations)。有些则发生于面部解剖间隙，如翼腭窝、颞下窝等处，早期不易被发现。当头低于心脏平面时，血液迅速充盈于病变血窦内，致相应部位膨隆，肿块明显可见。静脉畸形也可发生于骨内，以下颌骨最为常见，其次是上颌骨、鼻骨、顶骨和额骨。Sadowsky等将累及上、下颌骨的病变称为“中心性血管瘤”。下颌骨病变通常表现为无痛、生长缓慢的肿块，由于牙龈出血和（或）颊侧骨皮质膨胀、骨质变薄，可见受累牙松动、间隙扩大。颌骨内静脉畸形（intraosses venous malformations）的首发体征可能是拔牙后大出血，进一步X线检查，可发现皂泡样或蜂窝状骨改变；除直接骨内受累外，还可表现为骨肥大和（或）变形，可由机械、生理和发育因素造成，软组织肥厚也较常见，尤其在病变弥漫者。显微镜下可见骨组织间有大量出血扩张的静脉。

磁共振（MRI）是确诊静脉畸形范围和辅助制订治疗方案的首选影像学检查手段，或称为金标准。静脉畸形在MRI T1加权像上表现为中等信号强度的实体团块，T2加权像上呈高信号、均匀的团块影。大面积静脉畸形常伴有静脉石，结石在CT上显示较好，为散在的高密度钙化影；在MRI上表现为T1加权像及T2加权像上的低信号区。

静脉畸形的治疗方法包括手术治疗、硬化治疗、激光治疗、冷冻治疗、电凝治疗、电化学治疗等，所有这些方法都有其自身的优缺点［1-3］。硬化治疗（sclerotherapy）已经取代手术治疗，成为当今静脉畸形的主流治疗手段（Among multiple therapeutic approaches employed, percutaneous sclerotherapy has become one of the most commonly used treatments）[4]，可作为单一的治疗方法，亦可与手术、激光等联合应用。对于大范围病变，硬化剂注射的次数多，治疗后复发的机会较大，其治疗的目标是控制病变，改善外形和功能。文献报道的硬化剂有多种，包括十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯（ethanolamine oleate）、 醇溶蛋白、 泛影酸、喹啉、 罂粟油、 高渗葡萄糖、 四环素或多西环素（强力霉素）、消痔灵、 Ethibloc、尿素和OK-432等，目前常用的硬化剂为5％鱼肝油酸钠、平阳霉素、无水乙醇、聚桂醇。对于大型、复杂病变，经常需要几种药物联合应用，以提高疗效。

（1）鱼肝油酸钠：5%鱼肝油酸钠是过去临床上常用于治疗静脉畸形的硬化剂。其主要作用机制是破坏血管内皮细胞，加速病变内血液中蛋白质的凝固，促进血小板黏附于血管内壁形成血栓，并因血栓机化而导致血管闭塞，以达到治疗目的 。鱼肝油酸钠治疗后，部分病例出现复发，其原因可能有注射剂量不足，有残余病变存在；注射治疗后，形成的血栓被吸收或溶解，导致管腔再通而复发 。

具体使用方法为：注射前，局部严格消毒，在2%利多卡因局麻下，将病变周围压迫，头稍偏低位，在病变外0.5cm处黏膜或皮肤进针，针尖达患处回抽有血即缓慢注入，按直径1cm病变内注射0.2mL5%鱼肝油酸钠计算用量。如病变直径在2cm以上，针不必拔出可行放射状多点注射。注射后，病变表面呈灰白色，拔针后，以消毒药棉压迫针孔2min，以防药物外溢，助手继续加压近心端及病变周围5min，嘱流质或半流质饮食，0.15%氯己定漱口，病变较大者可酌情应用抗生素预防感染，无需其他特殊处理。需要重复注射者，间隔10天注射1次。因鱼肝油酸钠的刺激性大，治疗后反应重，目前其临床应用越来越少。

（2）平阳霉素：平阳霉素是由平阳链球菌中提取的抗肿瘤药物，与国外的博来霉素A5具有相似的化学结构 。病变内注射平阳霉素后的主要组织学变化是血管内皮细胞损伤，管壁不同程度增厚及管腔闭塞，管腔内血栓形成和管腔外的炎症反应不及鱼肝油酸钠注射后明显。因此，治疗后局部肿胀、疼痛等副反应较轻，适用于回流速度较慢的病变和黏膜静脉畸形的治疗[5]。

具体使用方法为：平阳霉素8mg粉针剂，以生理盐水稀释，与2％利多卡因、地塞米松混合成2mg/mL。一般每次用药量不超过8 mg，对大面积病变，间隔 2～3周后重复注射。

对表浅病变，取5号注射针，从病变周边正常皮肤进针，沿水平方向进入病变内，注射药液至病变苍白、肿胀为度。勿在病变表面进针，以免针眼出血、药液渗漏，降低治疗效果。深部静脉畸形应先穿刺，抽出回血后再注射；位于眼睑、唇红及表浅的病变，每次注射药量不宜超过4mg，药液浓度以≤1mg/mL为宜，以免引起局部组织坏死。注射后，针孔用消毒棉球按压2～3min，以防药液外溢。面积较大或多发者，可采取分次注药治疗，一般先外周后中央，以防治疗期间病变向周围进一步扩展。

直径1.5cm以下的静脉畸形，1次注射即可治愈；病变较大或多发者，注射3～5次明显缩小。起效最快于注射后7d，最慢1个月。对于深部、局限、高回流静脉畸形，为了延长平阳霉素在病变内的停留时间（prolongs sclerosant-endothelium contact time），可将平阳霉素与组织胶复合注射；对大范围高回流静脉畸形，也可在全麻下将平阳霉素、OK-432与组织胶复合注射；或将无水乙醇与平阳霉素联合注射，发挥其各自的优势，缩短疗程，提高疗效[6-8]。

（3）无水乙醇：无水乙醇是作用强烈的硬化剂，临床应用历史悠久。其治疗静脉畸形的作用机制主要是破坏血管内皮细胞，使血红蛋白变性，内部永久性血栓形成、纤维化，从而达到栓塞回流静脉及病变腔隙的治疗目的。由于其价格低廉，体内代谢速度快，且硬化治疗静脉畸形具有良好的效果及最低的复发率，因此临床应用越来越广泛，主要用于治疗回流速度较快和范围广泛的静脉畸形。术前经皮穿刺行静脉畸形造影，不仅可以明确诊断，还可明确病变腔的大小、数目、回流静脉的数量及静脉回流速度，对估计硬化剂用量及并发症的预防有重要意义。无水乙醇可单独使用，也可与其他硬化剂如平阳霉素或聚桂醇联合使用，藉以减少用量，提高疗效。

无水乙醇对组织的破坏作用强烈，稍有不慎则会导致严重并发症，故提倡在DSA引导“直视”下操作。操作步骤：术区消毒铺巾，以蝶形针经皮穿刺，进针尽可能深在，调整针的深度及方向，直至有血液自蝶形针的连接管自动流出，注射造影剂，直至回流静脉显影，此时记录造影剂的用量，造影剂量的1/2～2/3为无水乙醇的注射剂量。对于累及多个解剖区域的巨大静脉畸形，可在一次治疗过程中对不同区域的病变同时注射，但一次最大剂量不超过1 mL/kg。将无水乙醇快速注入病变腔隙后，观察患者血压及心律的变化。如果血液回流速度快，注射时要压迫回流静脉，避免无水乙醇短时间大量进入肺循环，降低肺动脉痉挛、肺动脉高压及肺动脉栓塞等并发症的发生率。术前、术后注射地塞米松，可减轻组织水肿。注射剂量超过0.5 mL/kg者，术后需监测血压、尿量，经静脉给予平衡液、碳酸氢钠碱化尿液，预防血红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭，并给予适量抗生素预防感染。

无水乙醇注射过程中应特别注意以下几点：①确保无水乙醇注射于病变腔，而非周围组织及重要的血管内，因此在X线透视下操作非常重要；②腮腺区及面神经分支附近的注射要慎重，以免损伤面神经，引起永久性面瘫。此部位静脉畸形的治疗可先以无水乙醇栓塞回流静脉后，再以平阳霉素栓塞病变腔。③对回流速度较快的静脉畸形行硬化剂注射时，应压迫回流静脉，延长硬化剂在病变腔的滞留时间，预防肺动脉痉挛、肺动脉栓塞或肺动脉高压并发症的发生。④1次注射量超过0.5 mL/kg，可能出现血红蛋白尿，此时应经静脉给予平衡液或碳酸氢钠，预防肾功能衰竭。每次注射剂量最多不超过1 mL/kg。⑤病变位于舌、口底、咽旁及软腭者，治疗前应对患者术后的呼吸道情况进行充分估计，必要时行预防性气管切开，或术后留置气管插管2～3d，预防术后组织肿胀导致的上呼吸道梗阻。⑥术后观察患者生命体征，尤其是呼吸及血压[9]。

（4）聚桂醇（lauromacrogol，polidocanol）：是一种比较温和的醇类药物，也是欧洲最常用的硬化剂。静脉内注射聚桂醇后，可损伤血管内皮细胞、促进血栓形成、阻塞血管，并产生无菌性炎性反应，促使结缔组织增生、纤维化，使病变萎缩、消退。可单独使用，治疗体积较小、位置表浅、回流速度较慢的病变；也可与无水乙醇联合使用，治疗大型、回流速度较快的静脉畸形[10]。

治疗时，局部常规消毒后，用4.5号注射针从周围正常组织穿刺进入病变内，回抽有血液后注射药物。范围较大的病变，可分点注射，使药物在病变内均匀分布，注射到病变表面变苍白和肿胀为止。注射后，针孔用消毒棉球压迫2～3 min，以防药液渗出。注射剂量可根据病变部位、大小和患者年龄而定，每次不超过3 mL，儿童1 mL以内。注射1 次未能消退者，间隔1～2周后重复注射，连续不超过5 次。

聚桂醇硬化治疗是一种简单、省时、相对安全有效的方法，聚桂醇具有一定的麻醉作用，注射时基本无痛，患者的耐受性好，过敏反应很少见，不产生溶血现象，因而发生色素沉着的可能性很小，可作为头颈部静脉畸形的治疗手段之一。主要缺点是可产生血管外坏死和溃疡。

聚桂醇注射液还可与一定量的空气混合（最常用的液气比为1:4），制成泡沫硬化剂使用，其优点在于减少液体硬化剂的用量和浓度，提高疗效，泡沫对内皮细胞的选择性作用（selectivity of action on endothelium）使之溢出血管外时对组织损伤的风险减小，但治疗后复发率较高[11]。 

制作泡沫硬化剂使用的聚桂醇浓度为0.25%～4%，取决于畸形血管团的大小和治疗区的血流动力学特点。肌间静脉畸形要使用较高浓度（3%～4%），巨大静脉畸形的周边部分应使用较低浓度（0.25%～0.5%）治疗。治疗后的残余部分，使用1%～2%的聚桂醇治疗。

硬化剂注射也可与其他方法联合应用。病变范围广泛或回流速度较快的静脉畸形，在注射药物前选择性结扎与病变相关的血管，或病变周围缝扎阻断血流，或将药物与组织胶混合，均可增加药物的局部浓度，延长药物的作用时间，提高疗效。另一方面，硬化剂注射常作为手术前的辅助治疗，缩小病变、减少术中出血，或作为手术、激光治疗后的辅助措施，进一步处理残留病变。

硬化剂注射治疗静脉畸形是一种比较安全可靠的治疗方法，其疗效与硬化剂类型、剂量、病变类型、范围等有关。

硬化剂治疗的并发症包括过敏反应、中毒反应、皮肤黏膜坏死以及感觉神经或运动神经功能障碍。硬化剂注射可致皮肤或黏膜坏死，发生率约10%，可能是由于用药量大或药液渗入皮下、黏膜下组织。这种并发症较多见于无水乙醇[12]、鱼肝油酸钠注射后，而应用平阳霉素后很少见。因而，对累及皮肤或黏膜浅层的病变宜选择平阳霉素。此外，鱼肝油酸钠等注射后局部软组织肿胀较重，在治疗舌根、口底、软腭或咽部病变时应考虑到术后肿胀可能引起呼吸道阻塞，这些患者接受治疗后一般应留院观察。

注射无水乙醇可引起剧痛，建议在全身麻醉或镇静的条件下注射，以减轻患者的痛苦。在硬化剂中加入阻射剂可通过荧光屏监视穿刺部位、硬化剂是否注入病变内以及在病变中的分布状况，有利于减少并发症[13]。由于无水乙醇注射可引起肺动脉痉挛或肺动脉栓塞等严重并发症，因此，术者应具有丰富的临床经验及熟练的操作技术，所在医院应具备必需的设备及技术条件。

平阳霉素注射后常出现发热，对症处理后可缓解。平阳霉素的主要不良作用是肺毛细血管内皮细胞损伤有关的间质性肺炎和肺纤维化。这种并发症与用药总量有密切关系，尚未见应用平阳霉素治疗静脉畸形后发生肺纤维化的报道。少数患者注射过程中会出现急性过敏反应，注射过程中应密切观察患者神情变化，并做好开放静脉通路、抗休克、抗过敏等急救准备。

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