无水乙醇与平阳霉素治疗儿童静脉畸形的临床分析

 [摘要] 目的：探讨并评价硬化治疗用于儿童静脉畸形的可行性、疗效、副反应及安全性；比较无水乙醇和平阳霉素硬化治疗儿童静脉畸形的疗效和安全性。方法：在2009年2月至2011年5月间，我们总共对80例诊断为静脉畸形的患儿进行全麻下硬化治疗，其中40例行无水乙醇治疗，40例行平阳霉素治疗，根据疗效评为4级，比较疗效及并发症的发生率。结果：随访时间在6个月至24个月之间，平均时间15个月。无水乙醇治疗组有效38例（有效率95%）；平阳霉素治疗组有效26例（有效率65%）。不良反应：无水乙醇18例发生皮肤破溃，1例并发脑栓塞；平阳霉素4例发生皮肤破溃。使用SPSS13.0经χ2检验分析两组有效率及并发症发生率，以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。结论: 无水乙醇治疗静脉畸形较平阳霉素起效快、疗效确切，但并发症发生率较高，尤其是皮肤破溃，同时无水乙醇可造成较严重的并发症（脑栓塞），根据瘤体的造影表现联合无水乙醇及平阳霉素治疗是儿童静脉畸形治疗发展的方向。

[关键词]儿童；静脉畸形；硬化治疗；无水乙醇；平阳霉索碘油乳剂

Clinical Study of Sclerotherapy of Venous Malformation in children Using Absolute Ethanol and Pingyangmycin   

【Abstract】0bjeetive   To evaluate the feasibility 、curative effect、side reaction and the safety of sclerotherapy of Venous Malformation in children,otherwise, to observe and compare the curative effect of absolute ethanol and pingyangmycin.Methods   We treated 80 child patients with venou malformation by sclerotherapy with  absolute ethanol or  pingyangmycin under general anesthesia during February of 2009 to May of  2011.40 cases were threated with absolute ethanol,and the other 40 cases given pingyangmycin. The therapeutic effects and side effects were observed． Results   The duration of follow-up ranged from 6 to 24 months, with a mean of 15 months. The effective cases of absolute ethanol was 38，and the effective cases of pingyangmycin was 26．There was 18 cases with skin necrosis of absolute ethanol group,one of whom was brain embolism, and there was 4 cases with skin necrosis of pingyangmycin group .The difference was significant between the two groups(P<0．05)．Conclusions  absolute ethanol is more effective in effective rate ,but also more side effects of sclerotherapy of Venous Malformation in children than pingyangmycin．The major side effect is skin necrosis .The  choices of sclerotherapy depend on the classification  of Venous Malformation in children 

【Key words】 children； Venous Malformation； sclerotherapy；absolute ethanol；pingyangmycin

Mulliken在1982年把传统的血管瘤分为血管瘤与血管畸形[1]。1993年Jackson等进一步把血管畸形分为高流量血管畸形和低流量血管畸形，1999年被国际血管性疾病基本研究协会定为正式分类方法，静脉畸形就属于低流量血管畸形[2]。静脉畸形是儿童常见的脉管性疾病之一，好发于颌面部、四肢，以往又称为海绵状血管瘤。治疗方法多种，而硬化治疗是应用较为广泛的方法[3]。无水乙醇和平阳霉素是常用的两种硬化剂，现结合临床实践，对两者的临床疗效进行对比评价。

1 资料与方法

1.1         一般资料

本组80例静脉畸形患儿，其中男性41例，女性39例，年龄在3个月至14岁之间。病史：62例患儿出生时即有病灶出现，随年龄增加而变大；38例患儿在3个月后出现病灶。 43例患儿有不规则疼痛的主诉，时间无特别规律，可以自行缓解。发病部位颌面部占48例(60％)；四肢16例(20％)；躯干部10例(12％)；臀部6例(8％)。发病于皮肤表面的有40例、肌肉深部组织30例、黏膜面有10例。病灶累及皮肤或黏膜表面的，表现为蓝紫色，均高出皮面或黏膜，位于肌肉深部的表现为包块。质地软或硬，体位移动实验阳性反应明显。瘤体范围最小的为2cm*2.5cm，最大的为10cm*15cm。影像学检查：80例患儿均进行影像学检查，MRI检查静脉畸形在T1相中表现为等或低信号、T2相中表现为高信号，增强扫描均表现为均匀或不均匀的明显强化；超声检查表现为边界清晰、形态不规则的不均匀内部回声。部分在X线平片中可见钙化的静脉石。影像学检查均提示为静脉畸形，以肌间隙为主，未累及骨骼病灶。

1.2         治疗方法

1.2.1 分组：根据入院时间，连续选择80例儿童静脉畸形病例，并随机分为两个治疗组：A组：无水乙醇+碘化油组；B组：平阳霉素+碘化油组

1．2.2       治疗经过

严格按入组标准选择病例，术前常规行心电图、胸片、三大常规、生化、凝血四项检查。PLE的配制：平阳霉素配制方法：将平阳霉索(PYM) 8mg以4ml欧乃派克溶解，根据体表面积按10mg/m2计算平阳霉素用量，再混以等量的超乳化碘化油在消毒容器内用注射器反复抽吸制成PLE乳剂，平阳霉素的浓度为1mg/ml；无水乙醇配制方法： 无水乙醇：碘化油  5：1。所有VM 在治疗前均先行直接穿刺畸形血管团造影。方法为直接用7号头皮针穿刺VM 最突出于体表的部位，穿刺入畸形血管团成功的标志是回抽得静脉血。在透视下注入60％造影剂(欧乃派克)连续观察VM 充盈情况。根据回流静脉粗细、数目、速度参照国内分类标准[4]将静脉畸形分类：其中一类为浅表静脉畸形，即累及皮肤或粘膜浅层的病变，二类为深部静脉畸形，又分为低回流型和高回流型，低回流型表现为回流静脉纤细，直径<0.3cm,一般有1或2条回流静脉，回流速度慢，造影5min病变内仍有明显造影剂残留，高回流型则回流静脉粗大，直径多在0.4-0.7cm，一般超过2条以上回流静脉，回流速度快，造影5min后病变内仅有少量造影剂残留。治疗前先肌肉注射地塞米松0.3mg/kg。根据随机分组病人，A组用无水乙醇乳化剂，注意要保证将无水乙醇注入血管畸形病灶内，避免将乙醇误栓正常血管，无水乙醇用量最大不超过1ml/kg。B组行平阳霉素乳化剂进行治疗，全麻后应压迫VM 近心端的静脉使畸形血管团膨胀，然后经原造影的头皮针在透视下缓慢向VM 畸形血管团内注入平阳霉素乳化剂。注射过程中应仔细观察血管团充盈情况及PLE是否进入引流静脉等。PLE较均匀地充填大部分血管团或引流静脉显影应停止PLE注入。1个注射点未能将畸形血管团完全充填时，可再换穿刺部位注入平阳霉素乳化剂，一般一次注射平阳霉素剂量不超过8mg.

1.3疗效标准

所有患儿1月后返院复查并评估治疗效果，达到痊愈者可继续随访，瘤体较大者则继续治疗，采用跟前次一样的乳化剂，最终以1年随访观察结果为最终疗效。疗效标准：将治疗效果分为4级，即：(1)治愈一注射后瘤体完全消失，表面色泽正常，无功能障碍，随访无复发；(2)基本治愈一注射后瘤体基本消失(缩小80％以上)，皮肤色泽接近正常或有轻度色素沉着，无功能障碍，但外观尚未完全恢复正常，尚需治疗；(3)有效(好转)一瘤体明显缩小，但不足2／3，需继续治疗；(4)无效一瘤体无缩小，保持不变或继续增大。计算各组的有效率及并发症，使用SPSS13.0经χ2检验分析两组有效率及并发症发生率，以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。

2.  结果

2.1    治疗效果

经过12个月随访，两组疗效见表1。无水乙醇1次注射8例，2次24例，3次8例。平阳霉素1次注射4例，2次12例，3次22例，4次2例。

表1 两组药物局部注射治疗静脉畸形疗效(80例)

组别     例数   治愈      基本治愈        有效         无效

A组       40    8          20              10            2

B组       40    4          12              10           14

注：经χ2检验(χ2=11.25，P=0．0008)，P<0．05，两组疗效比较。差异有统计学意义。

表2 两组药物局部注射治疗浅表型静脉畸形疗效(50例)

组别     例数   治愈      基本治愈        有效         无效

A组       27     2           16             8                1

B组       23     2          8                6                7

注：经χ2检验(χ2=6.60，P=0．010)，P<0．05，两组疗效比较。差异有统计学意义。

表3 两组药物局部注射治疗深部静脉畸形疗效(30例)

组别     例数   治愈      基本治愈        有效         无效

A组       13     6           4            2             1

B组       17     2           4            4             7

注：经χ2检验(χ2=4.22，P=0．039)，P<0．05，两组疗效比较。差异有统计学意义。

图1  10月大患儿，出生时发现左手掌肿物，渐增大，诊断静脉畸形。

图2  在我科行影像引导经皮硬化  图3   术后半年复查，瘤体明显

术中使用平阳霉素6mg+碘化油3ml    缩小 

+欧乃派克3ml

图4 患儿6岁，右颞部静脉畸形      图5 在我科行影像引导经皮硬化术，术中使用无水乙醇10ml

图6 术后5个月复查，瘤体较前明显缩小。

2.2    并发症

使用无水乙醇进行硬化治疗组并发症发生率相对较高（45%）。所有患儿术后均表现为肿胀、疼痛，3-7天后可自行缓解。由于这种肿胀是无水乙醇治疗机制的一种反应，所以并没有归入并发症中。3例患儿术后出现发热，伴恶心及呕吐，予对症处理后缓解，8例出现皮肤坏死，均为浅表型静脉畸形，结痂后遗留疤痕，4例出现疼痛明显，伴局部肿胀，持续时间超过1周，需予丹参、低分子右旋糖酐等改善微循环处理，后可缓解，2例出现肌肉的损伤及纤维化，导致“马蹄足”，1例出现脑栓塞，表现为抽搐及呕吐，予对症处理后未遗留后遗症。使用平阳霉素乳化剂治疗组并发症发生率相对较低（10%），2例术后表现为发热及呕吐，有2例表现为瘤体肿胀明显导致疼痛，需特殊治疗，均可缓解。

表4  两组药物局部注射治疗静脉畸形不良反应(例)

组别       例数         全身         局部          无

A组         40           3            15            22

B组         40            2           2             36

注：经χ2检验(χ2=12.29，P=0．0005)，P<0．05，两组副反应比较。差异有统计学意义。

表5 两组药物局部注射治疗浅表型静脉畸形不良反应(例)

组别       例数         全身         局部          无

A组         27           1           10             16

B组         23           0            1             22

注：经χ2检验(χ2=9．018，P=0．003)，P<0．05，两组副反应比较。差异有统计学意义。

表6 两组药物局部注射治疗深部静脉畸形不良反应(例)

组别       例数         全身         局部          无

A组         13            2            5              6

B组         17            2            1              14

注：经χ2检验(χ2=4.34，P=0．037)，P<0．05，两组副反应比较。差异有统计学意义。

3 讨论

静脉畸形的治疗是近几年的研究热点，治疗方法有多种，包括手术切除、激光照射、硬化治疗等[5-7]。手术切除出血多，不易控制，视野不清，有些无法彻底根除。若欲保护重要组织行姑息切除，则残留的血管瘤及丰富的吻合血管易复发。如彻底切除血管瘤，创伤大，易导致局部缺损畸形，也影响容貌及功能，修复困难。激光照射穿透深度有限，适合治疗表浅病变，对于巨大以及组织深部的静脉畸形则无效。硬化治疗静脉畸形，由于治疗方法简单、起效快，局部无创伤，不发生坏死，不留瘢痕及可重复注射，无明显副作用等优点正不断的得到推广。目前常用的硬化剂主要有无水乙醇和平阳霉素[8-11]。无水乙醇对静脉畸形的治疗机理是其脱水和剥蚀作用使血红蛋白变性，并破坏血管内皮细胞，迅速引起病灶组织坏死和血栓形成，通过血凝块的形成，使血管壁形成坏死组织、炎症组织，并且逐渐形成瘢痕纤维化增加了血管壁的纤维结缔组织，导致血管壁塌陷闭合，病灶也逐渐缩小[12]。平阳霉素是从平阳链球菌(streptomycin pingyangensisn，SP)产生的15种博莱霉素组分中筛选出来的抗肿瘤抗生素、其成分与Bleomycin A5相似，作用机理都是抑止DNA合成和切断DNA链，局部注射后可影响到血窦内皮细胞代谢功能，使其变性坏死并形成纤维化，最终使病灶逐渐衰退治愈[13]。目前多使用无水酒精+碘化油乳化剂、平阳霉素+碘化油乳化剂。将无水乙醇与碘化油混合后一方面降低了乙醇浓度，减轻乙醇的毒性反应；另一方面碘化油能够延长乙醇在血管内的存留时间，从而加强无水乙醇栓塞的效果，同时无水乙醇又可延缓碘化油在病灶内的清除，因而两者具有协同作用。此外碘化油具有对比剂的特性，便于在X线下监控栓塞过程及随访观察。平阳霉素与碘化油混和后药物效价不变，同时乳化剂可以延长平阳霉素作用时间，提高疗效。大型静脉畸形治疗前应该行病变腔造影，即向畸形的静脉腔内注射造影剂，以了解畸形静脉的回流状态。若注入造影剂后5 min仍见管腔有造影剂滞留，则属于低回流静脉畸形；若造影剂很快消失，滞留时间短于5min，则属于高回流静脉畸形。

本研究临床观察提示：无水乙醇治疗儿童静脉畸形疗效确切、起效快，治疗次数可相对减少，但副作用相对较大；平阳霉素疗效温和，副作用相对较低。对于浅表静脉畸形，使用平阳霉素乳化剂疗效好，副作用低，对于深部静脉畸形，使用无水乙醇疗效好[14-15]。根据瘤体的造影表现及分型，联合无水乙醇及平阳霉素综合治疗是未来静脉畸形硬化治疗发展的趋势[16-18]。

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