泡沫硬化剂治疗静脉畸形的方法及效果评价

泡沫硬化剂是液体硬化剂和气体（常用空气，也有使用CO2或O2）按一定的体积比（常用1∶4）组成的混合物。理论上，气体注入血流中预示着发生气体栓塞的可能，而这正是人们对泡沫硬化硬化疗法的主要安全性顾虑。

空气进入静脉后，对人体的影响依其量与速度及机体状态而不同。正常状态下，血液仅能溶解很少量的空气而不致引起严重后果。如果大量空气在短时间内迅速进入循环，血液则形成气泡，阻塞血管，一起致命性空气栓塞。静脉空气栓塞的发生率和死亡率取决于气体进入量、进入速度、气体类型和气体进入时患者的体位。在动物实验中，静脉空气注射的致死剂量为超过1.8mL/kg·min；人体所能耐受的实际空气量尚不清楚，但静脉空气注射的致死量为100～300mL（2mL/kg·min）〔Yeakel AE.Lethal air embolism from plastic blood-storage container. JAMA,1968,204(3):267-9〕。

目前制作泡沫最常用的方法是Tessari/双注射器套装技术（the double-syringe system technique）。以Tessari基本方法为基础，使用两2个不含乳胶的10mL一次性塑料注射器产生泡沫，其中1个注射器带有橡胶活塞，1个注射器内盛有1份液体硬化剂，另1个注射器内盛有4份空气。2个注射器的端口〔最好使用具有Luer-Lock接头的注射器（即螺口注射器）〕与1个二通接头（two-way-connector）连接呈180°角。快速来回推送2个注射器的内含物5次（通过紧握其中1个注射器的活塞产生附加压力），再重复推送动作7次（无附加压力）。

用于制备泡沫硬化剂的气体以空气最为常用，也有人使用CO2、O2或CO2-O2混合气。绝大多数用于制备泡沫的液体硬化剂为聚多卡醇或十四烷基硫酸钠，所使用的浓度依被治疗的病变类型和病变血管的大小而定。最常用的液气比为1∶4；对于网状型静脉曲张和毛细管扩张，也有使用1∶1～1∶5者。

1 超声引导下使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的方法

使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的首次大宗病例报道由西班牙格兰纳达的Cabrera等[1]于2003年发表，其操作方法要点包括：

（1）每次治疗可注射20～100mL微泡沫，相当于液体硬化剂3～6mL。

（2）使用的聚多卡醇浓度为0.25%~4%，取决于畸形血管团的大小和治疗区的血流动力学特点。肌间静脉畸形（浸润型）需要使用较高浓度（3%～4%）。巨大静脉畸形的周边部分和Klippel-Trénaunay综合征患者的浅静脉扩张应使用较低浓度（0.25%～0.5%）治疗。治疗后的残余部分，使用1%～2%的浓度治疗。

（3）使用20 G×40 mm的注射针或20 G×51 mm的导管针，在彩超引导下注射微泡沫20~25 mL后，用注射器持续回抽，以显示微泡沫的稀释程度。如果抽吸出红色物，提示微泡沫被明显稀释，应抬高肢体或用手压迫治疗区，以减少局部血容量，在某些情况下应压迫供应动脉主干。再次注射相似剂量的泡沫后应达到的目标是回抽得粉红色或白色物（提示稀释程度较轻或无稀释）。有时，快速注射第2次用量，增加微泡沫的流速可获得更大的置换血液的机械作用。

（4）在下一次（next pass）疗程开始前，使用彩超评价每一疗程的结果，观察注射区内的血管内高回声和不可压缩性。

（5）治疗次数1～46次（平均12次）。治疗间隔时间为2～4周。

Bergan等[2-4]在2005年、2006年和2007年发表的论文中提到使用25 G穿刺和注射1%或2%聚多卡醇Tessari泡沫治疗静脉畸形和Klippel-Trénaunay综合征，使用彩超监控治疗进程和治疗效果，但对具体方法未作详细描述。Nitecki 等[36]报道的超声引导下使用泡沫硬化剂治疗Klippel-Trenaunay综合征所使用的方法同Cabrera等2003年报道的方法。

Yamaki等[6]使用1%聚多卡醇或3%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫，在超声引导下将20 G针刺入静脉腔内，回抽得血证实其位置后，充满生理盐水的细塑料管与针连接，再缓慢注射泡沫。超声监控确保泡沫位于血管内。治疗结束后，使用弹力绷带压迫维持3天，加强硬化作用。

2 超声引导下使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的效果

2003年，Cabrera等[1]使用聚多卡醇微泡沫硬化疗法治疗50例静脉畸形患者。其中，男18例，女32例，年龄8～62岁。根据汉堡分类法，将患者分为3组：第1组为浸润性病变（n=16），第2组为局限性病变（n=19），第3组为Klippel-Trenaunay综合征型混合血管畸形（n=15）。主要疗效终点定义为治疗完成后病变大小的缩小（畸形血管团完全消失、畸形血管团缩小超过50%、畸形血管团缩小不足50%、无变化），通过体格检查和MRI、医学照片和彩超检查评价次要疗效终点；次要疗效指标包括客观方面（如凝血功能的纠正、皮肤溃疡愈合和出血事件减少）和主观方面〔包括疼痛、功能限制和患者自我评价（包括病变色泽、大小、肿胀和外观结果）的减轻〕。要求患者或其父母以“优（完全治愈）、良（明显好转）、中、无变化或加重”叙述最终结果。46例（92%）患者的临床表现和影像学表现改善，仅4例对治疗无反应。在46例有效者中，18例（39%）畸形完全消失，15例（33%）畸形缩小超过50%，13例（28%）畸形缩小不足50%。在主诉疼痛的39例患者中，25例疼痛消失，其余14例疼痛减轻。5例患者的慢性溃疡均完全愈合，具有出血表现的9例患者均停止或减少。至于不良反应，4例患者出现可自行消失的色素沉着。2例患者在0.5%聚多卡醇微泡沫进行浅表病变硬化治疗后出现小范围坏死，另有1例患者由于药物意外注入末梢动脉，出现较广泛的皮肤坏死。未见出现深静脉血栓、肺栓塞和神经损害者。

Pascarella等[2]于2005年和Bergan等[3-4]于2006年和2007年分别报道了在彩超引导下使用1%或2%聚多卡醇Tessari泡沫治疗10例静脉畸形的结果。平均治疗3.6 ± 2.8次（范围1～10次），所有患者外观改善、疼痛缓解。

2007年，Nitecki等[5]报道了在彩超引导下使用2%～4%聚多卡醇Tessari泡沫治疗7例Klippel- Trenaunay综合征的结果。7例患者中，男3例，女4例，平均年龄26岁（范围15～54岁）。所有患者主诉为因巨大静脉曲张和葡萄酒色斑所致的肢体畸形，合并因下肢肿胀和沉重感所致的功能损害；CEAP分级C4级5例，C5级和C6级各1例。平均治疗次数14.5次（范围9～21次）。治疗过程中未见严重不良反应。7例患者诉症状和体征改善，5例对外观结果满意。

Tan等[6]使用2%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫治疗78例静脉畸形患者，其中6例失访。72例患者中，男24例，女48例，平均年龄31.7岁（范围14～62岁）,其中7例为Klippel-Trénaunay综合征。72例患者共进行226次硬化治疗，平均每例患者3.1次（范围1～13次）。平均随访41个月（范围21～84个月）。主要疗效指标包括患者疼痛减轻、外观和功能改善，还要求患者以“治愈（无症状）、明显改善（良）、中度改善（中）、无变化或加重”对其最终结果进行分级。次要疗效终点定义为治疗完成后以临床和影像学检查评价畸形大小的缩小。治疗完成后，疗效结果为11例（15%）治愈、20例（28%）为良、17例（24%）为中、20例（28%）无变化、4例（5.6%）加重；静脉畸形大小19例（54%）缩小，11例（31%）无变化，5例（14%）增大。无严重并发症发生，发生7例次轻微并发症（占治疗次数的3.1%，占病例数的9.7%），包括皮肤坏死和（或）溃疡5例次、短暂性感觉异常1例次、轻度过敏反应1例次。所有皮肤坏死患者经保守治疗后缓解，无需皮肤移植。作者认为，静脉畸形泡沫硬化治疗，使70%的患者症状得以改善，但治愈者并不常见，几乎总是需要多次治疗。

2008年，Yamaki等[7]发表了比较超声引导下泡沫硬化剂和液体硬化剂治疗静脉畸形临床结果的前瞻性随机对照试验结果。89例症状性静脉畸形患者，男22例，女67例，平均年龄14.5岁。硬化剂使用1%聚多卡醇或10%油酸乙醇胺（ethanolamine oleate），聚多卡醇用于体积较小、位置浅表的病变，油酸乙醇胺用于体积较大、位置深在的病变；以Tessari法制作泡沫。患者随机分为泡沫硬化剂组49例和液体硬化剂组40例，2组患者的年龄和性别无明显差异。末次治疗后使用彩超随访6个月。彩超扫描的结果分为4种类型：①消失型（disappeared group），静脉腔隙（venous space）闭塞，完全皱缩；②部分再通型（partially recanalized group），静脉腔隙部分再通、部分皱缩；③完全再通型（totally recanalized group），静脉腔隙完全再通，恢复到相同的大小；④加重型（worsened group）：静脉腔隙完全再通，病情加重。泡沫硬化剂组的病变完全消失和部分再通患者显著多于液体硬化剂组〔44/49（89.8%）对25/40（62.5%），P=0.002〕。2组患者均未见相关严重并发症。结果表明，使用聚多卡醇或油酸乙醇胺的超声引导下泡沫硬化疗法治疗症状性静脉畸形是安全、有效的，泡沫硬化疗法的优点在于减少液体硬化剂的用量和浓度，提高疗效，但治疗后复发率较高。

曾德筠等通过聚桂醇泡沫硬化剂与无水乙醇硬化治疗静脉畸形的疗效对照研究表明：①无水乙醇硬化治疗静脉畸形的疗效显著优于聚桂醇泡沫硬化剂；②对于回流静脉较多且回流速度较快的高回流型病灶，首选无水乙醇硬化治疗；③聚桂醇泡沫硬化剂治疗静脉畸形安全、副作用小，对于回流静脉少、回流速度较慢的低回流型病灶，可作为首选。 

参考文献

1 Cabrera J, Cabrera J Jr, Garcia-Olmedo MA, et al Treatment of venous malformations with sclerosant in microfoam form. Arch Dermatol, 2003; 139(11):1409-16.

2 Pascarella L, Bergan JJ, Yamada C, et al. Venous angiomata: treatment with sclerosant foam. Ann Vasc Surg, 2005, 19(4):457-64.

3 Bergan J, Pascarella L, Mekenas L. Venous disorders: treatment with sclerosant foam. J Cardiovasc Surg (Torino), 2006,47(1):9-18.

4 Bergan J, Cheng V. Foam sclerotherapy of venous malformations. Phlebology, 2007, 22(6):299-302.

5 Nitecki S, Bass A. Ultrasound-guided foam sclerotherapy in patients with Klippel-Trenaunay syndrome. Isr Med Assoc J, 2007,9(2):72-5.

6 Tan KT, Kirby J, Rajan DK, et al. Percutaneous sodium tetradecyl sulfate sclerotherapy for peripheral venous vascular malformations: a single-center experience. J Vasc Interv Radiol, 2007, 18(3):343-51.

7 Yamaki T, Nozaki M, Sakurai H, et al. Prospective randomized efficacy of ultrasound-guided foam sclerotherapy compared with ultrasound-guided liquid sclerotherapy in the treatment of symptomatic venous malformations. J Vasc Surg, 2008, 47(3):578-84.

8 曾德筠,杨维竹,聚桂醇泡沫硬化剂与无水乙醇硬化治疗静脉畸形的临床疗效及作用机制研究,福建医科大学硕士研究生毕业论文,2012.

毛细管扩张性血管丛生定义为毛细管扩张和静脉曲张治疗后新出现的色泽鲜红的毛细管扩张，是硬化治疗和外科治疗后一种影响美观的不良反应。一般而言，毛细管扩张性血管丛生在治疗后3～6周出现，多在3～12个月后自行缓解，仅20%的患者无限期地持续下去。毛细管扩张性血管丛生可能是因为与局部静脉压的增高、炎症的程度和血栓的数量成比例的血管新生。由于这些原因，毛细管扩张性血管丛生更多地继发于泡沫硬化治疗后。发生毛细管扩张性血管丛生的危险因素包括肥胖、使用雌激素或促孕激素、毛细管扩张家族史以及长期毛细管扩张（平均17年）。

毛细管扩张性血管丛生的治疗较为棘手。根据经验，建议等待观察，仅在6个月～1年后对持续存在的毛细管扩张才使用作用弱的硬化剂（如铬酸甘油，甚至予以稀释）以小剂量、低浓度试行治疗。对于无效的病例，激光可能是有益的选择。