淋巴管畸形的硬化治疗

       淋巴管畸形（lymphatic malformations, LMs）以往被称为淋巴管瘤、囊性水瘤、淋巴管瘤样增生症、局限性淋巴管瘤等，是儿童和青少年最常见的脉管畸形之一。Waner 和 Suen[1] 于 1995 年提出新的分类，并得到国际脉管疾病研究学会（International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA）的认可，将淋巴管瘤统称为淋巴管畸形，并根据其组织学结构，分为大囊型(macrocystic)、微囊型(microcystic)和两者兼有的混合型（mixed）3种。

       淋巴系统由来源于静脉系统或其邻近间质的5 组原始淋巴囊发育而成，计有2组颈淋巴囊、1组腹膜后淋巴囊和2组后淋巴囊。淋巴系统将组织液、大分子和免疫细胞从组织传递到血液循环系统，自开口至末端是单向通道。淋巴管系统在液体重吸收中发挥重要作用，能调节组织液体的动态平衡、脂质吸收及免疫反应。

       淋巴管畸形常发生于人体含丰富淋巴管组织的部位，其发病原因尚不明确，多数学者认为系淋巴管的先天性发育畸形。Balakrishnan 等推断起源于原始淋巴胚胎始基的游离部分，这些组织以局限的淋巴团块存在，或者某些原因（如局部或全身感染、外伤、激素水平改变或内出血等后天因素）引起发病部位淋巴液排出障碍及潴留，导致淋巴管扩张、增生而形成肿块。Descamp 在颈部淋巴管畸形研究中发现，62%胎儿伴有不同程度的染色体异常，推断该畸形发生可能与患儿染色体数目或其亚型异常有关。近年来，随着分子生物学和遗传学的发展，发现与淋巴管畸形发生的有关突变基因，如，如血管内皮细胞生长因子家族中的VEGF-G参与原始淋巴囊的形成，其特异性配体VEGFR-3在淋巴管形成中起着十分重要的作用。同时还发现，VEGFR-3仅在淋巴管内皮细胞和肿瘤血管内皮细胞上表达，推测其可能在淋巴组织的形成中起主要作用。

       Prospero同源异形盒蛋白1（Prox-1）被认为是调控淋巴管生长发育的主要因子，并与淋巴管内皮细胞表型改变密切相关。研究发现，敲除Prox-1基因的小鼠将无法生成淋巴管。由于其在淋巴管形成中的必要性，Prox-1被作为淋巴内皮细胞的特异标志物，但其具体作用机制尚不清楚。

       淋巴管畸形是间叶组织的原始淋巴囊和淋巴管在发育过程中, 某些原始淋巴腔隙或原始淋巴管缺乏与淋巴干的交通而形成的一种先天性良性错构瘤, 属肿瘤样畸形, 并非实性肿瘤，具有畸形和肿瘤的双重特点，可引起组织畸形和功能障碍，严重影响患者的生存质量，并给家长带来严重的思想负担。

       淋巴管畸形的发病率约为 1.2‰～2.8‰，男女发病相当[2]。多在出生时即有，少数在年龄较大时表现出临床症状。据 Gross（1953）[3]报道，65%～75%的病例在出生时即可确诊，80%～90%在2 岁时确诊。感染、创伤或激素水平改变、放射治疗或者某些结缔组织疾病等，可造成淋巴回流受阻，导致病变增大，加重病变发展。

       颈淋巴囊是最大的原始囊，所以头颈部成为好发部位[4]，约占全身病变的 70%以上，其临床症状取决于病变类型、范围、深度以及周围纤维化的程度。微囊型病变多好发于唇、颊、舌等口腔黏膜，表现为孤立或多发性散在的质地较软的黄色小圆形囊性结节状或点状病损，一般与皮下或黏膜下深在的淋巴管相通，偶伴静脉或微静脉畸形，临床表现为红、黄相间的小疱状突起。组织深部的病变多发生于唇、颊、舌、耳等部位的面下2/3 的软组织。受累部位深浅不一，常致患处肥厚，引起畸形，如巨舌症、巨唇症等，有时伴颌骨肥大畸形。Boyd 等（1984）[5]发现，淋巴管畸形伴骨肥大畸形者约占83%，伴骨形态异常的患者约占33%。下颌骨肥大者，可出现下颌前突和错合畸形。局限的大囊型病变多发生于下颌下、口底、腮腺区以及颈上部，单囊或多囊，一般为多房性囊腔，彼此间隔，内有透明、淡黄色水样液体。伴有出血或感染时，可为血性或脓性液体。病损大小不一，表面皮肤色泽正常，呈充盈状态，扪诊柔软，有波动感。与深层静脉畸形不同的是体位移动试验阴性，但透光试验阳性。

       根据病史和临床表现，淋巴管畸形的诊断并不困难。为了确定其部位、大小，除常规检查外，可以采用彩超、磁共振等评估病变血供及范围。

       淋巴管畸形偶见自行消退，可能是静脉－淋巴管系统之间短路造成，极少数情况是临床医师将皮下自行血管瘤误诊为淋巴管畸形，两者鉴别诊断有时相当困难。

       手术治疗曾是淋巴管畸形的主流化疗方法[67]，但病变广泛的淋巴管畸形常无法彻底切除，且术后遗留明显瘢痕。近年来，随着对淋巴管畸形组织病理学特点的进一步认识和科学技术的进步, 对口腔颌面部淋巴管畸形的分型与治疗亦有所创新。目前治疗淋巴管畸形的方法很多，各有优点和不足。平阳霉素的使用、Nd:YAG激光治疗以及手术切除等, 使不同类型的淋巴管畸形在治疗上有了更多的选择余地，治疗方法简化，疗效明显提高。对于复杂病例，主张综合运用多种治疗手段，充分发挥各种方法的优势，提倡多学科序列治疗理念[8]，包括口腔颌面外科、矫形外科、脉管外科、整形外科、儿童内外科、康复理疗科、介入放射科、心理学等10余个学科组成的专家治疗组，根据患者的临床特点，制定个体化治疗方案，以期获得最佳治疗效果[9]。

       硬化治疗已经成为淋巴管畸形的主要治疗手段。其目的在于病变区由于药物产生无菌性炎症，破坏内皮衬里，减少淋巴液的产生，刺激成纤维细胞和胶原纤维的增生，淋巴管道闭塞。硬化治疗可作为单独治疗手段应用, 也可在手术中或手术后作为补充治疗, 或硬化治疗后进行手术切除。

       传统的硬化疗法早在1964年由Watson和 McCarthy倡导，硬化剂包括有5%碘水、10%四环素、20%高渗盐水、强力霉素、多西环素、聚乙烯吡咯烷酮碘、纤维蛋白黏合剂、醇溶蛋白、无水乙醇、奎宁、鱼肝油酸钠、消痔灵、尿素、糖皮质激素[10]等。 1977年Yura等[11]和1987年Ogita等[12]分别率先报道用博莱霉素和OK-432病变内注射治疗淋巴管畸形，取得较满意的疗效。国内采用平阳霉素注射治疗淋巴管畸形也取得了较好疗效[13]，为淋巴管畸形的治疗提供了有效手段。

       平阳霉素注射治疗 

       平阳霉素 (pingyangmycin) 是从平阳链球菌（Streptomycin pingyangensisn，SP）产生的15种博莱霉素组分中筛选出的抗肿瘤抗生素，其成分与bleomycin A5 相似，其作用机制主要是与铁络合剂形成自由基，作用于DNA使其分解，引起DNA单链断裂，同时还可抑制肿瘤血管的生成。儿童颌面部淋巴管畸形多数为孤立隔离的淋巴管团块，多不与全身淋巴系统或血管系统直接通连，通过平阳霉素注射, 其在病变内能够保持高浓度、长时间的存留，一方面可抑制淋巴内皮细胞生长，另一方面使病变间质纤维化，两者协同作用抑制病变生长，使之缩小、甚至消失。平阳霉素注射对舌背、舌腹、唇、颊、口底、腭等部位的中小面积的微囊型淋巴管畸形有很好的治疗效果，单纯平阳霉素局部注射可以治愈。对组织深部的微囊型淋巴管畸形，小剂量多次注射平阳霉素，也可起到控制或缩小病变的显著效果。一般主张在3岁以后开始治疗，注射剂量和次数不宜过多，以免造成组织发育缺陷。成人1次最大剂量为8mg，儿童剂量应酌情减少。面积较大者需分次、分部位治疗，间隔3～4周重复注射，3～5次为1个疗程。治疗期间应定期复查胸片及血象，观察有无肺纤维病变及血象改变。

       注射时，将平阳霉素8mg溶解于2%利多卡因2mL及地塞米松1mL（5mg）中，用生理盐水稀释至1 mg∕mL（建议配方：M平阳霉素 8 mg+2%利多卡因3 mL+生理盐水4 mL+地塞米松1 mL）[14]，用10 mL注射针行多点局部浸润注射，将药液注射于病变基底黏膜下，至病变区变白，颗粒状病变发亮、鼓胀、渗液为止。

       治疗皮肤下深部病变时，局部常规消毒，抽取所需平阳霉素溶液（1 mg∕mL），用5号针头斜行刺入淋巴管畸形病变内1～2cm，沿不同方向呈放射状边进针边注射药物，使药物均匀分布于病变包内。切记将药液注射于皮下组织或肌肉内，不能注射过浅，否则会引起皮肤糜烂、愈合后遗留色素沉着。 

       治疗大囊型病变时，先用针管穿刺抽尽囊液，保持针头原位，再用另外注射器向囊腔内注入高浓度（2mg/mL）平阳霉素溶液（建议配方：平阳霉素8 mg+2％利多卡因1 mL+2 mL注射用水+1 mL地塞米松）。注射结束后，注射点以棉球或纱布压迫5 min，以免药液外渗。

       不良反应：偶有少数病例出现皮疹、低热、食欲下降以及罕见的过敏性休克，为避免引起严重后果，临床医师应有充分的思想准备。过敏反应一般发生于平阳霉素多次反复局部注射后，体内可能会蓄积 M平阳霉素 致敏原，再次用药时可诱发致敏原产生过敏反应。所以使用 M平阳霉素 治疗时，应详询患者用药史、个人过敏史，注射过程中要严密观察患者精神状态并备有抢救措施。注射过程中患者如出现烦躁不安、面色苍白、呼吸短促、脉搏细弱、意识模糊、血压下降等症状，应立即停止局部注射，使患者平卧位，迅速给氧，同时建立静脉输液通道，给予静点抗过敏和抗休克药物，及时补充血容量，同时给以心电监护，密切观察生命体征变化。如出现心搏骤停危急情况，应立即行心脏按压、人工呼吸及面罩加压给氧，静脉注射肾上腺素等药物给予急救。

       平阳霉素治疗淋巴管畸形的优点：治疗不受年龄限制，方法简便，见效快；局部无创伤，无手术瘢痕，患者家属容易接受。避免损伤病变周围的血管神经等组织，同时也降低治疗后的复发率。可反复注射，疗程短，局部注射后, 全身吸收药物少，副作用小，是一种安全、有效，值得推广的方法。平阳霉素无免疫抑制作用，几乎不抑制骨髓的造血功能。因此，可作为治疗口腔颌面部淋巴管畸形的首选治疗方法。对于手术难以切除而残留的病变及手术后复发的病例，也可通过平阳霉素注射而进一步提高疗效。

       OK-432注射治疗  

       OK-432亦称picibanil,正式品名为注射用A群链球菌（日本中外制药公司生产）。0K-432是从溶血性链球菌A组Ⅲ型低毒变异株Su株开发而来的生物反应调节剂，国产同类药物为沙培林。该药最初作为非特异性免疫增强剂应于恶性肿瘤，特别是恶性胸、腹水的治疗。1987年，日本京都医科大学小儿外科专家荻田(Ogita)等[12]首先将其应用于小儿淋巴管畸形的治疗，取得较好的临床疗效。淋巴管畸形采用0K-432(溶链菌)作为硬化剂行病变内注射治疗后，可立即激发无菌性炎症反应，中性粒细胞和巨噬细胞等炎症细胞浸润到囊腔内，诱导效应细胞产生大量IL-6和TNF，NK细胞活性增强等，导致内皮细胞损伤，促使纤维组织增生，淋巴管闭塞而达到缩小病变的目的。文献报道大囊型病变的疗效优于弥漫性微囊型病变。小的病变仅需1次治疗，较大的病变则需2次以上的治疗。

       OK-432注射疗法具有操作简便易行，组织破坏程度较少，患者手术痛苦小，术后恢复快，并避免手术后可能出现的严重并发症的优势。该方法可作为治疗大囊型淋巴管畸形的首选治疗方法之一[15-17]，无效者才施行手术，或先经注射疗法，使病变体积缩小，以利手术进行。

       使用前须做青霉素皮试，青霉素过敏者禁用。常用浓度为0.01 mg/1 mL生理盐水。注射时，选择某一点或多点穿刺，尽量将囊内液体抽尽，然后更换注射器，向囊腔内注射OK-432溶液，总量不超过20 mL。如注射后3～6周病变无缩小，可行第2次注射，每次最多注射量可增加到0.3mg。开始显效后，每1～1.5个月重复注射1次。

       不良反应：几乎所有患者注射后6h出现38℃～39℃的发热以及乏力，但这种内源性发热反应通常较为短暂，一般仅维持2～4d，对症治疗可缓解症状；同时，大多数患者出现持续3～7d的轻微触痛及病变区肿胀的局部炎症反应。应用沙培林治疗，病变开始消退早，治疗周期较短。对多发的较大的淋巴管畸形，可多次分别大剂量给药，相对更安全合理，但受青霉素过敏反应限制，少数病例出现休克样症状。过敏体质者，要做好抢救准备，如采取吸氧、抗过敏药物及糖皮质激素注射等治疗。 

       参考文献：

       [1] Waner M, Suen JY. Hemangiomas and vascular malformations of the head and neck. New York: Wiley-Liss,1999. 

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       [3]Gross  RE. Cystic  hygroma. The  surgery  of  infancy  and  childhood. Philadelphia: W.B. Sauders, 1953:960-970.

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       [5] Boyd JB, Mulliken JB, Kaban LB, Upton J 3rd, Murray JE. Skeletal changes associated with vascular malformations. Plast Reconstr Surg, 1984,74(6):789-797.

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       [11] Yura J, Hashimoto T, Tsuruga N, Shibata K. Bleomycin treatment for cystic hygroma in children. Nihon Geka Hokan, 1977,46(5):607-614.

       [12] Ogita S, Tsuto T, Tokiwa K, Takahashi T. Treatment of cystic hydroma in children with special reference to OK-432 therapy. Z Kinderchir,1987,42(5):279-281. 

       [13] Zheng JW, Yang XJ, Wang YA, He H, Ye WM, Zhang ZY. Intralesional injection of Pingyangmycin for vascular malformations in oral and maxillofacial regions: an evaluation of 297 consecutive patients. Oral Oncol, 2009,45(10):872-876.

       [14] 郑家伟,赵怡芳.平阳霉素治疗脉管性疾病规范. 中国口腔颌面外科杂志,2011,9(1):68-69.

       [15]Poldervaart MT, Breugem CC, Speleman L, Pasmans S. Treatment of lymphatic malformations with OK-432 (Picibanil): review of the literature. J Craniofac Surg, 2009,20(4):1159-1162. 

       [16] Banieghbal B, Davies MR. Guidelines for the successful treatment of lymphangioma with OK-432. Eur J Pediatr Surg, 2003,13(2):103-107.

       [17Wiegand S, Eivazi B, Zimmermann AP, Sesterhenn AM, Werner JA. Sclerotherapy of lymphangiomas of the head and neck. Head Neck,2011,33(11):1649-1655.