普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识

血管瘤是儿童最常见的良性肿瘤，普萘洛尔为婴儿血管瘤的一线治疗药物。2011年12月，28名专家汇聚芝加哥举行共识会议，专家们根据现有文献，就普萘洛尔治疗血管瘤问题达成了共识。相关内容于2013年1月发表于《儿科学》（Pediatrics）杂志上。

瘤（infantile hemangioma，IH）是常见的良性肿瘤，由增殖活跃的内皮样细胞构成。其生长速度难以预测。尽管大多数血管瘤不需处理，但患儿会出现一系列并发症，包括畸形、溃疡、出血、视力损害、呼吸道堵塞、充血性心力衰竭甚至死亡，需要积极治疗。

普萘洛尔是一种β受体阻滞剂，治疗血管瘤迅速有效，患者耐受性良好，可诱导血管瘤消退，但是对于普萘洛尔治疗IH的安全性监测和剂量增加还存在不确定性和分歧。先前普萘洛尔治疗IH相关研究大多是回顾性研究并且研究存在差异性，研究的不良事件也不同,最常见的并发症为低血压、低血糖、心动过缓、高钾血症和睡眠障碍等。2011年12月，来自12个单位5个专业的28名专家举行了共识会议。与会专家治疗病例超过1000例，根据现有文献资料，就普萘洛尔治疗血管瘤的相关问题达成了共识，主要内容如下：

治疗时机

IH具有多样性和复杂性，治疗IH最大的困难是需要确定哪类患儿是并发症高危人群和哪类患儿需要全身疗法。内科治疗应根据患儿的具体情况而定。当患儿出现溃疡、生活功能障碍（视力损害或气道阻塞）或有发生永久性畸形风险时，需考虑口服普萘洛尔治疗。治疗前，应认真权衡应用普萘洛尔治疗产生不良事件的潜在风险与获益。

禁忌证和询问病史

治疗前，应对普萘洛尔治疗IH的潜在风险进行评估。相关禁忌证包括：心源性休克、窦性心动过缓、低血压、心脏传导阻滞超过Ⅰ度、心力衰竭、支气管哮喘、对盐酸普萘洛尔有超敏反应。临床医师应询问患儿近期心血管和肺部疾病史，并进行检查。询问病史应侧重于喂养情况、有无呼吸困难、呼吸急促、出汗、哮鸣、心脏杂音、心脏传导阻滞或心律失常家族史。检查应由有经验的卫生保健提供者进行，检查内容包括心率、血压、心脏和肺部情况。

心电图（ECG）检查

关于应用普萘洛尔治疗血管瘤患儿是否进行ECG检查尚未达成共识，但对于下列情况，可以考虑进行ECG检查：① 新生儿（1个月），心率<70次/min；婴儿（1~12个月），心率<80次/min；儿童（＞12个月），心率<70次/min；②有先天性心脏病和心律失常疾病史（例如，心脏传导阻滞、QT延长综合征、猝死）；或母亲有结缔组织疾病史；③ 有心律失常病史或听诊检查时有心律失常。

由于结构性和功能性心脏病会引发复杂的IH，若无异常临床表现，治疗前无需进行常规超声心动图检查。

普萘洛尔治疗PHACE

PHACE综合征是一种皮肤神经血管综合征，出现在1/3的大型面部血管瘤患者中，特征是头颈部大型，节段性血管瘤，先天性脑、心、眼和（或）胸壁畸形。对于PHACE综合征患者，应用普萘洛尔治疗可降低血压，减少通过阻塞、狭窄血管的血流，从而导致卒中发生风险增加。此外，与选择性β1-阻滞剂相比，非选择性β-阻滞剂普萘洛尔更能够增加收缩压变异性，血压变异性是发生卒中的危险因素。心脏和主动脉弓畸形是PHACE综合征常见的症状，需要进行超声心动图检查评估心脏解剖结构和功能。合并上述症状的血管瘤患儿能否应用普萘洛尔治疗应咨询心脏科医师。

PHACE综合征患儿有大型面部血管瘤，并且合并症和永久性面部瘢痕的发生风险较高，这类患儿的管理具有挑战性。PHACE综合征患儿为普萘洛尔治疗最佳候选者，应用普萘洛尔治疗的获益大于产生的风险。对于有发生PHACE综合征危险的大型面部血管瘤患儿，应用普萘洛尔治疗前，建议进行头颈部磁共振成像（MRI）或磁共振血管造影（MRA）检查以及心脏影像学检查。若影像学检查结果示患者发生卒中的风险较高，应咨询神经科医师。如果普萘洛尔治疗的获益大于风险，共识专家推荐应用最小剂量、逐渐加量，并密切观察，包括高危患儿住院情况和每日3次逐渐增加剂量，以最大限度地减小收缩压变化。

治疗方案、目标剂量用和药频率

目前市场上可获得的普萘洛尔制剂有盐酸普萘洛尔口服溶液(20 mg/5 mL和40 mg/5 mL)。推荐应用小剂量20 mg/5 mL。共识推荐的目标剂量是1~3 mg·kg-1·d-1，大部分专家推荐2 mg·kg-1·d-1。因为可以逐渐增加普萘洛尔剂量，并且应用小剂量普萘洛尔治疗IH即可获得良好疗效，临床医师可根据患者的应答来确定每例患者的最佳目标剂量。因为心脏对β阻滞剂反应灵敏，即使对于住院患者，也应该从低剂量开始逐渐增加剂量。

在权衡治疗安全性、有效性和方便性后，共识专家建议，以3次/d剂量应用普萘洛尔，最小间隔6 h。

开始应用普萘洛尔

治疗IH

一些医疗机构可对所有门诊患者进行安全监测，一些基层医师也会尽力接收所有患儿。以下建议是关于口服普萘洛尔治疗疑似IH潜在的不良反应。门诊患儿安全用药的数据不断增多但是针对该症状的数据相对有限。该共识建议根据年龄将患儿分为2组。住院患者的用药建议如下（见图1和图2）：　

① 对于年龄≤8周、社会保障差的婴儿或有其他伴发疾病影响心血管系统、呼吸系统（包括呼吸道血管瘤）或需要维持血糖水平的患儿，建议住院治疗。

② 对于年龄＞8周、社会保障良好、无严重伴发疾病的患儿，建议进行门诊治疗，并定期监测。

心血管系统监测

应用普萘洛尔后1~3 h，心率和血压的变化最明显。在治疗前、开始用药后1 h和2 h时，每次增加剂量（0.5 mg·kg-1·d-1），监测心率和血压变化，包括在达到目标剂量时，至少检测1次。如果心率和血压异常，应监测至心率和血压恢复正常为止。治疗效果在首次用药后通常最为显著；因此，在不改变剂量时，没有必要重复进行心血管系统监测，除非患者年龄太小或有伴发疾病影响到心血管系统或呼吸系统，包括有症状气道血管瘤。精确检测儿童的血压不容易，所以及早发现心动过缓很重要。而测定心率相对简单，心动过缓的标准数值已经明确，判定标准如下：①新生儿（<1个月），＜70次/min；② 1~12个月婴儿，＜80次/min；③＞12个月儿童，＜70次/min。

1~6月龄时，婴儿血压变化很大，无统一标准数据。而且，大多数儿童正常血压测量基于听诊测量，用于评价高血压或低血压。示波仪器使用方便，观察误差最小，但是读数与听诊不一致，因此，获得新生儿和婴儿准确的血压值十分困难，需要有经验的专科医师协助。婴儿置于暖房中、处于静息，清醒或睡眠状态均可测量，需使用大小合适的袖带，袖带的充气部分应覆盖上肢的75％以上，长度至少应为上肢长度的2/3。以年龄为基础的婴儿收缩压标准参数很难获得；按照一般规定，收缩压低于下列指标应视为异常（通过示波仪测得收缩压低于第5百分位数，或听诊测得收缩压低于正常值以下2个标准差 ）：

① 新生儿：<57 mm Hg（<第5百分位数）或64 mm Hg（低于正常值以下2个标准差）；

② 6月龄婴儿：<85 mm Hg（<第5百分位数）或65 mm Hg（低于正常值以下2个标准差）；

③ 1岁婴儿：<88 mm Hg（<第5百分位数）或66 mm Hg（低于正常值以下2个标准差）。

在开始用药或增加药物剂量期间，心率和收缩压低于上述指标的患儿，应视为高危人群，予以密切监测。

后续监测

治疗前、每次增加药物剂量（0.5 mg·kg-1·d-1）后1 h和2 h，应测量心率和血压，包括在达到目标剂量后至少测量一次。应用普萘洛尔后，动态心电图监测（Holter monitoring）不作为常规监测手段。关于对应用普萘洛尔治疗血管瘤患儿进行动态心电图监测，以明确有无心动过缓或心律失常，尚无相关信息，此专家共识不建议将动态心电图监测作为常规监测手段。

低血糖的预防

出现低血糖的症状和体征时，需及早进行干预，也应该采取措施降低低血糖发生风险。研究中随机血糖监测未检测到无症状低血糖且发生低血糖事件的时间多变、不可预测，所以不推荐进行常规血糖检测。普萘洛尔在白天进食后即刻服用。患儿应该在监督下用药，确保其规律用药，避免长时间禁食。对于健康儿童，低血糖的发生风险与年龄有关，0~2岁儿童禁食8 h后可出现低血糖，6周的婴儿应至少4 h喂食1次，6周至4个月的婴儿应至少5 h喂食1次， 4个月的婴儿至少6~8 h喂食1次。如服药期间出现重病，尤其是限制经口进食的疾病，应停用普萘洛尔。因镇静需要禁食而进行手术操作或影像学检查时，可以补充倍得力电解质溶液（Pedialyte）或静滴含葡萄糖液体。术前用药和麻醉可能隐藏患儿的症状，然而术前血糖水平监测可改善这一现象。早产儿或同时服用影响血糖水平的其他药物者，服用普萘洛尔应特别当心。(张娟）