华西医院卡波西样血管内皮瘤治疗方案获美国国立卫生院推荐

华西医院小儿外科吉毅副教授西罗莫司治疗卡波西样血管内皮瘤方案成为国际专家建议

2018年7月由我院小儿外科吉毅副教授领衔研究的使用mTOR受体阻滞剂西罗莫司治疗卡波西样血管内皮瘤（kaposiformhemagioendothelioma, KHE）方案被最新的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）儿童血管肿瘤治疗专家建议版（Childhood Vascular Tumors Treatment (PDQ®)–Health Professional Version）所收录，作为支持西罗莫司治疗KHE有效性与安全性的研究之一。

美国国立卫生研究院为全球儿童血管肿瘤治疗最权威的机构。该研究的入选，意味着华西医院小儿外科卡波西样血管内皮瘤的治疗与研究已跻身国际一流水平。

下图为方案截图

什么是卡波西样血管瘤？

卡波西样血管内皮瘤是一种少见的主要发生于婴幼儿和儿童的具有侵袭性的血管肿瘤。它并不是传统意义上的婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma, IH），而是一种与婴幼儿血管瘤截然不同的血管肿瘤：IH是一种良性肿瘤，不会恶变；而KHE被国际脉管性疾病研究学会（International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA）将其归类为交界性肿瘤。

KHE的治疗在全球范围长期都是一个极富挑战性的难题，目前尚缺少单一有效的治疗方法，激素曾经是治疗卡波西样血管内皮瘤的首选药物，但是停药后复发率高，长期成功率却比较低，且服用激素治疗，往往都会有副作用产生，如库欣综合征和发生感染等。其他药物包括长春新碱和干扰素，但都有一定的副作用。手术也不可能切除干净，效果不佳。国外报道死亡率仍高达20％～30％。而残留的并发症、畸形等，比例更高，严重影响患者的生活治疗并增加家庭负担。缺乏有效的治疗手段是目前攻克KHE面临的主要难题，但早期、及时、有效的治疗与干预，却又是降低死亡率与致病率的关键。

国际上率先使用西罗莫司取得重大突破

为提高卡波西样血管瘤患儿治疗效果，吉毅副教授长期致力于该疾病的临床个体化治疗。

2017年5月，国际癌症权威期刊《International Journal of Cancer》（国际癌症杂志）在线刊载由吉毅副教授领衔的卡波西样血管内皮瘤多中心临床回顾性研究：“Sirolimus for the treatment of progressive kaposiform hemangioendothelioma：a multicenter retrospective study”。该研究由我院重症医学科及哈佛大学波士顿儿童医院等多家中心共同参与。

吉毅教授通过使用mTOR受体阻滞剂西罗莫司（Sirolimus），针对临床表现迥异、风险等级不同的KHE病例实行个体化治疗，并对严重/病危病例采取短时激素冲击治疗，获得确切疗效。在治疗的52例病例中，均获得长达1年的随访，其中37例合并KMP患者，血小板减少与低纤维蛋白血症均获得纠正；15例无KMP患者，13例临床症状获得显著改善。超过73%的患者在治疗一年后，瘤体体积接近于完全消退（瘤体体积消退至治疗前的25%以下）。肿瘤风险指数由治疗前的平均3.0-4.0，降至治疗后1年的平均1.7。无一例病例在治疗过程中死亡。吉毅指出，mTOR受体阻滞剂西罗莫司，可以考虑作为治疗KHE的首选药物或者联合用药的首选药物之一（合并KMP）。

西罗莫司联合激素短时冲击（2个月）治疗KHE合并严重KMP患者

治疗前后磁共振对比 

A: 为上图患儿治疗前后12个月对比；

B: 脊柱旁KHE合并脊柱侧弯，治疗1年后瘤体接近完全消退。

a-d，使用一般性药物治疗浅表卡波西样血管内皮瘤，效果较差；改用西罗莫司后（e-f），治疗效果显著。

深入研究，全球首次提出KHE分类

治愈的病患越来越多，吉毅副教授的研究也在不断深入。

2018年3月30日国际上皮肤病学临床与基础研究综合排名第一的权威期刊《英国皮肤病学杂志》（British Journal of Dermatology）在线刊载吉毅副教授的论文“Kaposiform hemangioendothelioma: clinical features, complications and risk factors for Kasabach-Merritt phenomenon”本次研究纳入了146例KHE患者，是目前国际上现有报道病人数量最大的KHE临床研究。

此次研究，吉毅副教授在全球范围内首次提出将KHE分为3大类：浅表型、深部型及混合型KHE，并被世界脉管病研究组织ISSVA纳入标准分类。

浅表型KHE：病灶仅局限于浅表皮肤及皮下浅层组织和筋膜；无骨骼、肌肉或脏器受累（见下图ab）；

深部型KHE：病灶累及皮下组织如肌肉、骨骼，但无浅表皮肤受累（见下图cd）；

混合型KHE：病灶不仅累及皮肤浅层，同时累及皮下深层组织（见下图ef）。

除此以外，吉毅副教授还系统地揭示了卡波西样血管内皮瘤的临床特征、并发症及出现卡梅现象的危险因素。

以下内容均节选自吉毅副教授卡波西样血管瘤相关SCI论文报道，翻译：杨开颖

临床特征      

1、KHE发病男女比例约为1.2：1，男性约多于女性；

2、7例在产前即发现病灶，52.1%的患者在出生时发现病灶，91.8%的病灶在出生后一岁内发现；诊断出KHE的中位年龄为2.3个月；

3、四肢是瘤体最常见的部位，其次分别是躯体与头面颈部，21例患者的瘤体波及2个或以上的部位；单个部位中，以大腿最常见：共26例患者；2例患者为多发KHE，均有脊柱椎体的波及；

4、根据瘤体形态学，该研究首次将瘤体分为：浅表型（局限于皮肤和皮下软组织，没有侵犯肌肉和骨骼，没有侵犯胸、腹腔）、混合型和深部型；其中混合型最为常见，占63.0%；

5、18例深部瘤体没有皮肤的侵犯，腹膜后是最常累及的皮肤外部位（9例），其中7例合并KMP；病变局限于深部骨骼肌肉6例（未有胸腔、腹腔的浸润），均无卡梅现象（KMP）出现；

并发症      

1、102例患者出现KMP，约占69.9%，来院诊断时血小板平均值为21×109/L (IQR, 9-37×109/L)；

2、在KMP患者中， 49例在发现瘤体时并未出现KMP；从发现病灶到发生KMP的中位间隔时间为1.25个月；65.7%的患者确诊时间大于1个月；4例患者首先出现KMP症状，其后发现瘤体；

3、累及胸腔和腹腔的KHE，均出现KMP；

4、在有KMP的102例患者中，52例同时存在严重的凝血功能障碍（纤维蛋白原低于1.0 g/L），22例存在压迫重要器官/组织的症状，20例合并严重贫血（血红蛋白低于80 g/L）；

5、没有KMP的患者在明确诊断前或者明确诊断时，更容易出现骨骼/肌肉相关症状，主要是骨骼/关节浸润和破坏、关节活动障碍、严重的慢性疼痛；

6、其他的罕见并发症包括：心包积液、心力衰竭、急性出血（脑、肺、消化道）；

KMP危险因素        

1、年龄越小，发生KMP的风险越高：年龄小于6个月，是年龄大于1岁KHE患者发生KMP可能性的59倍；

2、瘤体体积越大，发生KMP的可能性越大：瘤体直径大于5 cm，发生KMP的风险明显增大，而当瘤体直径大于8 cm时，发生KMP的风险为瘤体直径小于5 cm的8倍；

3、混合型KHE发生KMP的风险明显高于浅表型：浅表瘤体浸润入肌层、骨骼、胸腔、腹腔、腹膜后等处，KMP发生风险明显增高。

展望

让中国的卡波西样血管瘤患儿不出国门就能享受到世界级的医疗服务是吉毅医生心中的梦想，现在梦想已逐渐变成现实。

吉毅医生目前正开展卡波西血管内皮瘤多中心的临床试验，下一步的计划是收集更多的临床资料，不断完善、调整治疗方案，进一步降低并发症、死亡率。让中国小儿肿瘤治疗与研究在世界的舞台上发出更多的声音。