无水乙醇栓塞治疗动静脉畸形

迄今为止，动静脉畸形(arteriovenous malformations，AVM)的诊断和治疗仍是医疗实践中较为棘手的难题。其临床表现变异较大，轻者可以仅表现为无任何症状的胎记，重者可以表现为严重的充血性心力衰竭。由于这种临床表现上的较大差异，即使富有经验的医师对该类疾病的治疗，也常备感困惑。加之AVM的发病率较低，医师在数年内方可接诊1例或数例患者，这使制订该类疾病的诊治规范变得尤为困难。该类疾病患者往往在不同医师之间不断的就医并接受着多种治疗，其结果又常常是无效、复发、甚至出现恶化和并发症。依据1990年ISSVA推荐的Schobinger 临床分期，动静脉畸形的病程可分为4期。但该分期方法无法体现动静脉畸形这一复杂疾病临床特点的全貌，如进展期动静脉畸形即使是同一部位，在不同病例之间也存在很大差异，而这些差异与动静脉畸形病理解剖之间有何联系等仍不清楚。因此，建立更为深入的分类系统，仍是值得研究的重要课题。

AVM的治疗最先由外科医师开始，通常采用的方法为供血动脉结扎和局部切除。由于供血动脉结扎后血管新生，微小的动静脉瘘口逐渐变成较大的瘘口并形成新的供血动脉，从而加重了临床症状并使进一步的治疗更加困难。完全切除AVM的血管团往往较为困难，有时甚至是不可能的，从而常采用适度原则下的不彻底切除以达到改善外观的目的。这种病变血管团的局部切除，可以改善患者症状并在短期内取得较好的临床疗效，但长期随访显示，患者的症状多数复发并进一步恶化。手术切除时大多出血较多，常采用术前辅助性介入栓塞以减少术中出血，并有利于病变的完全切除。即使这样，病变血管团的完全手术切除依然较为困难而鲜有实现。

随着导管导丝技术的发展和栓塞剂的改进，介入栓塞治疗已成为脉管畸形首选的治疗方法。脉管畸形的血管团往往生长在手术较难切除的解剖区域内，此类复杂病变的治疗越来越多地由赋予经验的介入放射学和神经介入放射学医师完成。

AVM的治疗曾经过漫长、曲折的发展过程，以往的治疗手段主要包括激光、硬化剂注射、放射治疗、手术部分切除、供血动脉结扎以及辅助性栓塞后的手术切除。通过对该病治疗后的长期随访，激光、硬化剂注射以及放射治疗已不再应用于口腔颌面部AVM的治疗。单纯结扎病变近端的供血动脉不仅不能治愈该病，相反会促进病变的迅速发展，应该坚决摒弃。AVM的病变常呈弥散状生长，手术的彻底切除常不可能。由于呈低压状态的病变血管团仍然存在，病变“盗血”导致周围异常血管新生，从而使病变的微瘘增大和临床症状再次出现甚至加重。随着对AVM认识的深入以及介入放射学的发展，介入栓塞治疗已成为目前该病的首选治疗方法。通过介入栓塞手段直接消除病变异常血管团，以降低血液流速，达到临床治愈。

1 AVM介入栓塞治疗的现状

成功的AVM介入栓塞治疗主要涉及3个因素，适应证的选择、输送器的到位和栓塞材料的选择。适应证的选择需考虑多个因素，如病变的血供来源、部位、范围、流速、是否合并动脉瘤，是否伴颅内外沟通，栓塞后是否会出现功能障碍以及功能障碍的表现等一些因素。根据医师的背景和经验的不同，适应证的取舍也不同。输送器的到位主要意指输送栓塞材料的微导管或穿刺针应到异常血管团的中央，而不是尽量靠近血管团，这样才能保证栓塞材料的到位。介入栓塞常用的材料主要有明胶海绵、丝线、弹簧圈、PVA(polyvinyl alcoh01)颗粒和二氰基丙烯酸正丁脂(N-butyl-2-cyanoacrylate，NBCA)。其中，软组织AVM过去主要应用PVA和NBCA栓塞，骨组织内AVM主要应用弹簧圈和NBCA栓塞。介入栓塞治疗确实可以明显改善临床症状，但效果仍不尽人意，主要表现为栓塞后复发，栓塞后感染以及栓塞后病变占位未见缓解。栓塞后复发的主要原因在于栓塞后新生血管的形成和血管再通。研究证实，若治疗后病变血管的内皮细胞仍较完整，局部的低氧状态将导致其释放一系列促血管生成因子，而导致生成新生血管。与此同时，残存的内皮细胞还介导了局部血管的细胞浸润而清除管腔内的栓塞物质。这些变化常是患者治疗后复发或症状加重的重要原因。以往常用的各种栓塞剂均不能破坏病变血管团的内皮细胞，是导致病变复发最主要的原因。弹簧圈和组织胶均为异物，容易产生异物排斥并发生感染，特别是采用经皮直接穿刺方法进行栓塞时，发生感染和排斥的几率会大幅增加。

2 无水乙醇的特点以及栓塞治疗AVM的历史

无水乙醇由于其脱水和剥蚀作用，使接触的血红蛋白变性并直接破坏作为AVM复发根源的异常血管团血管内皮细胞，从而达到治愈AVM效果。无水乙醇具有易获得、易储存且相对廉价的特点，同时作为液体栓塞剂其可在异常血管团内充分弥散，加之无水乙醇血管内注射后可产生长效的栓塞作用，且其在体内的代谢清除不会产生异物排斥反应，这为无水乙醇作为栓塞剂广泛应用于AVM的治疗提供了保证。

为彻底治愈AVM，众多学者一直进行着不懈的探索。1984年，日本学者首次报道应用无水乙醇血管内途径栓塞治疗肾内AVM，并取得成功。1986年，Yakes等报道利用无水乙醇作为栓塞剂，成功治愈1例肢体AVM的患者。无水乙醇作为栓塞剂用于AVM的治疗为彻底治愈该病提供了一条新的途径。通过这一技术，即使是弥漫复杂的病变，亦可以达到完全治愈的目的，或者至少可以实现减小病变体积，改善患者的临床症状，避免出现截肢、心力衰竭等严重后果。虽然无水乙醇用于AVM的栓塞治疗已取得了令人满意的临床效果，但作为最具挑战性的栓塞物质，其带来的并发症必须引起足够的重视。据Yakes等报道，无水乙醇栓塞治疗AVM并发症的发生率大于10%，其初期报道的并发症的发生率为30%，其中严重的并发症约10%，轻微的并发症约20%。近期的文献报道并发症的发生率可控制在0.5%左右，控制并发症的发生很大程度上取决于病变的情况及术者的经验。Yakes等对400余例周围血管AVM患者无水乙醇栓塞治疗的随访显示，无水乙醇栓塞治疗AVM的治愈率高达80%；对Spetzler-Martin分级中Ⅲ～V级脑动静脉畸形的治愈率超过60%，而其他栓塞物质的治愈率仅为5%，且这些治愈病例多是I～Ⅱ级的患者。另据Do等报道，无水乙醇栓塞治疗AVM的有效率为68%，其中治愈率为40%，72%的患者症状消失或缓解。

3 无水乙醇介入栓塞AM的技术要点

无水乙醇栓塞治疗AVM的关键是将无水乙醇通过导管或直接穿刺的方法注入到病变异常血管团（nidus）内，而非其供血动脉或引流静脉。治疗的目标是通过1次或分次治疗，全部或部分消除病灶，直至取得令人满意的临床效果。无水乙醇注射时常引起患者剧烈疼痛和肺动脉压升高等一系列病理生理变化，故手术常需在全麻、Swan-Ganz插管监视肺动脉压力下进行。注射无水乙醇的同时，需同步监测患者的肺动脉压、血压、心电图、PaO2、潮气末二氧化碳水平、中心体温等生命体征的改变。无水乙醇的注射量以病变异常血管团的体积及其血流动力学特征而定，无水乙醇注射前应注射对比剂直至其充满整个异常血管团，以明确无水乙醇的注射量及注射时的压力和速率。为降低无水乙醇血管内注射引起的潜在并发症，注射速率建议控制在0.2 mL/s。无水乙醇注射后迅速通过静脉回流，被稀释而失去其致栓塞作用，从而使其对非病变组织的危害大为降低。对于高流速病变需降低血液流速，常用的方法有人工或止血带体外压迫，亦可用球囊导管或弹簧圈阻滞血流，无水乙醇注射后10～15 min解除对血流的阻滞。无水乙醇注射后5～10 min造影检查栓塞情况，若造影证实异常血管团内已形成血栓，则停止栓塞治疗。对于较小的病变，1次栓塞治疗常可完全清除病灶：而对于较大且复杂的病变，常需分阶段多次序贯治疗，有报道称重复治疗的时间间隔为2～12个月，平均为3.8个月。序贯治疗的优势在于可避免1次大量应用无水乙醇所引起的潜在并发症，降低过度栓塞的风险，减少组织坏死，AVM破裂或栓塞后组织水肿等并发症。无水乙醇栓塞治疗AVM要求操作者对无水乙醇的应用有丰富的经验，对所处理的病变有深刻的理解。其安全应用的主要技术要点包括：①通过导管超选择或直接经皮穿刺将无水乙醇注射入异常病变血管团内。②避免无水乙醇误栓正常血管。③全麻和良好的术中监测，包括恰当用药和术后护理，以降低手术并发症。④密切随访，必要时重复治疗以期达到最好的治疗效果。

4 AVM无水乙醇栓塞治疗后的病理生理变化

目前，尚未见无水乙醇栓塞治疗AVM异常血管团后病理改变的系统研究报告。基于无水乙醇栓塞治疗肝肾疾病的研究以及AVM栓塞不全病例手术切除标本的观察发现，无水乙醇血管内注射后，通过对血管壁的破坏作用和使红细胞蛋白质破坏变性而导致血栓形成，从而达到硬化闭塞异常血管团的目的。无水乙醇注射后可引起血管壁的直接损伤，血管内皮细胞胞质变性，内皮细胞从血管内壁剥脱，血管内弹力层崩解，同时无水乙醇可使红细胞受损凝集成团，血浆蛋白变性，导致血管的急性硬化和闭塞，但未见血管壁全层坏死：同时血管痉挛、血管周围坏死和红细胞在小动脉内停滞可促进血栓形成。无水乙醇注射后引起血管闭塞的时间目前文献报道尚不一致，为2～15 min。这一系列变化使AVM的彻底治愈成为可能，在随访过程中，未见血管新生和再通。

5 无水乙醇栓塞治疗AVM对肺动脉压力的影响及其处理

目前，关于无水乙醇血管内注射后对肺动脉压力影响的研究较多。肺动脉压升高的原因是乙醇随血液循环到达肺动脉毛细血管床后，直接作用于肺动脉平滑肌细胞并导致短暂的前毛细血管痉挛，继而导致肺动脉压力升高、右心后负荷增加、右心输出量下降甚至引起严重的心肺衰竭。Shin等在术中记录肺动脉收缩期、舒张期和平均动脉压，分别有49% 、25%和37.5%的患者肺动脉压力升高超过10 mmHg，肺动脉压降至基础水平最长需要10 h；肺动脉压所检测的各项指标的最高值与无水乙醇的注射量及术后血浆乙醇浓度未见明显的统计学相关。他们认为，只要在治疗时将单次无水乙醇注射量控制在10mL以内，单次手术的无水乙醇注射总量低于0.5～1.0 mL/kg体重，在序列治疗时就不会发生无水乙醇注射时肺动脉压反应性的升高。栓塞治疗过程中，当肺动脉压力上升时，需等待其恢复至正常水平后方可再次注射无水乙醇。由于无水乙醇血管内注射时的剧烈疼痛对肺动脉压的升高有促进作用，所以术中需保持足够的麻醉深度。缺氧、酸中毒和高碳酸血症可引起缺氧性肺血管收缩而加剧肺动脉高压，而吸氧可在一定程度上引起肺血管舒张而使肺动脉压降低，所以无水乙醇栓塞治疗AVM时充分的通气是必要的。此外，硝酸甘油静脉团注或持续滴注可有效降低肺动脉压力。

6 无水乙醇栓塞治疗AVM的并发症及其防治

无水乙醇栓塞治疗AVM的常见并发症包括局部和全身症状或损害。局部症状有疼痛、血管痉挛、组织水肿、皮肤溃疡、皮肤或黏膜水泡、神经损害、肌肉或软骨坏死、邻近器官损伤等；全身症状有恶心、呕吐、昏迷、支气管痉挛、肺动脉高压、肺动脉栓塞、胸膜渗液、血细胞比容降低、暂时性血红蛋白尿、急性肾衰竭、呼吸抑制、低血糖、横纹肌溶解、心律失常、脑卒中、深静脉血栓形成、行为改变等。随着临床实践的深入，此类并发症将逐渐被报道。

局部并发症的发生，常因无水乙醇的非靶部位注射，而使受累部位的毛细血管床遭到彻底破坏，导致邻近组织坏死。对于全身并发症的发生，目前认为系栓塞治疗时乙醇自病变异常血管团溢出，导致血浆乙醇浓度升高所致。有报道无水乙醇注入AVM异常血管团内时，破坏的血管壁和引流静脉可吸收乙醇并对栓塞术后血浆乙醇浓度水平有重要影响。同时，一项基于无水乙醇栓塞治疗静脉畸形的研究表明，无水乙醇注射后并没有立即出现管腔内血凝块，即使造影证实血流速度较慢的患者，亦有大量的乙醇进入血液循环。引起栓塞术后心血管、呼吸及神经系统并发症的血浆乙醇浓度的临界值尚未见报道。血浆乙醇浓度的致死量为成人4g/L、儿童3 g/L，Lee等为血浆乙醇浓度低于0.8 g/L是安全的。乙醇栓塞治疗后，血浆乙醇浓度的升高程度常与乙醇的注射总量、乙醇的单次注射量、乙醇的浓度、乙醇的注射速率以及其血浆清除率等因素有关。Mason等和Lee等报道，患者术后血浆乙醇浓度与所注射总量呈统计学相关。Mason等认为,由于血液流速较高和粗大的引流静脉，AVM患者在无水乙醇栓塞治疗时的血浆乙醇浓度较其他畸形更易于升高，而血浆乙醇浓度与患者的年龄、体重、性别、病变的类型、病变的部位及介入手术的操作方式未见统计学相关。Lee等亦报道，血浆乙醇浓度与病变部位、血液流速控制情况及病变血管团的阻力指数(resistive index，RI)未见统计学相关。无水乙醇栓塞治疗AVM单次手术乙醇最大安全注射量目前主要基于临床经验，这一剂量的具体数值尚未得到一致确认。有报道单次手术无水乙醇的总注射量不应超过1.0 mL/kg体重，亦有学者建议安全剂量应为0.5 mL/kg体重。Mason等建议单次手术无水乙醇应用的安全剂量为0.8 mL/kg体重，并认为无水乙醇的安全应用剂量与术中与术后治疗医师的经验有关。Lee等建议单次手术0.89 mL/kg体重的无水乙醇用量是安全的。有学者推荐单次注射的无水乙醇量应为2～10mL。对于复杂弥漫的病变，过于稀释的乙醇（如50%～70%的乙醇）常不能引起血栓形成，但对浸润的小瘘口AVM，用稀释的乙醇重复注射可导致血栓形成。目前，文献关于乙醇体内代谢清除的报道，多见于口服摄入乙醇的方式，儿童的乙醇清除率为0.28 s/h，成人的清除率为0.15～0.20 g/h，而无水乙醇血管内注射后的代谢清除研究尚未见报道。Hammer等报道，人体的乙醇清除率因个体的年龄、性别和肝功能差异而不同。目前栓塞部位是否释放活性物质而引起人体的相应改变尚未知。

总之，无水乙醇栓塞治疗AVM，由于其脱水和剥蚀作用，使接触的血红蛋白变性并直接破坏血管内皮细胞，从而达到AVM的长期治愈效果并不会引起感染和排斥，表现出良好的临床应用前景。同时，无水乙醇介入栓塞治疗可引起一系列并发症，这必须引起我们的高度重视，以进一步提高手术效果并降低并发症的发生率。

——转载自：范新东.动静脉畸形的无水乙醇栓塞.介入放射学杂志,2010,19(5):344-348.