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血管瘤论坛 血管瘤发生经过 血管瘤胚系细胞与体细胞突变

血管瘤胚系细胞与体细胞突变

发布者: 血管瘤论坛   2020-5-30 09:36   94  

内源性机制的相关研究表明,血管的发生是由于内皮细胞或祖细胞遗传因子的改变引起的。Olsen及其同事的报道指出,可能由于体细胞(合子后)突变或生殖细胞系突变,增加了血管瘤的发生风险(Jinnin等,2008;Boye和Olien,2009)。Cheung等(1997)对118例患血管瘤的婴儿双胞胎进行序列分析,以确定遗传因素域环境因素在血管瘤发病中的作用。结果发现,单卵和双卵双生女婴中基因的一致性分别为32%和20%(P=0.5),单卵和双双生男婴一致性分别为25%和12%(P=0.4)。在基因一致性上缺乏统计学差异,说明遗传因素在血管榴发生中不是重要因素。然而女性、肤色较浅和白种人血管幽发生率较高。罕见的亲缘关系提示血管瘤为常染色体显性遗传,伴不完全的外显率和不同的表现度(Blei等,1998)。在6个家族中的病变和散发的血管瘤难以辨别。这些家系较复杂,几个患病个体具有毛细血管畸形(包括常见的颈部病变),而另一个有淋巴管形。检测发现,在3个家族中,染色体5q31-33上显示有相似度(Walter等,1999),该染色体含有3个相关基因,分别为Fms相关酪氨酸激酶4(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体B(PDGFR-B)和成纤维细胞生长因子受体4(FCFR-4)其他家族中则没有检测到这种改变,说明存在异质性。第一个关于体细胞突变假说的证据是,在3/6散发性血管的染色体5q上发现杂合性缺失(Berg等,2001),与先前提到的家族性血管瘤的位置一致(Waller等,1999)。细胞水平的研究也用于检测血管榴的基因改变。扩增单个突变的细胞,检测X染色体连锁的人雄激素受体基因(HUMARA),多态性分析血管瘤X染色体失活方式,通过这种方法确定血管瘤是否为克隆性肿瘤(Allen等,1992)。在发育的早期阶段,女性胚胎的每个细胞中,如两个X染色体中的一个经甲基化失活,之后的细胞分裂保持甲基化状态。因此,女性组织中的细胞X染色体失活是随机的。相反的是,单个祖细胞获得性缺陷导致的肿瘤中,细胞X染色体失活非随机,母源戒父源等位基因甲基化,面另一等位基因非甲基化。Buye及其同事(2001)发现,女婴增殖期血管瘤分离出的内皮细胞和HemEC中X染色体失活是非随机的。而原代培养的非内皮细胞X染色体失活是混合型的,即细胞不具克隆性。在Marchuk小组里,Waller及其同事(2002)也在血管组织切片中寻找细胞克降性。他们的研究结果显示,12/14个血管在HUMARA测定中显著偏向一个等位基因,表明X染色体失活是非随机的。因为实验并未筛选内皮细胞,所以他们的研究结果强化了肿缩中大多数细胞由共同前体细胞产生这一理论。组织切片和分离的HemEC克隆性研究的结果对血管酯的迪传假说进行了补充,该假说认为遗传(可能是体细胞突变)是血管瘤发病机制的基础。


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