李垣君， 陈谨萍 (广州市妇女儿童中心皮肤科，广东 广州 510120) [关键词] 血管瘤； 婴幼儿；普萘洛尔 [中图分类号] R732．2 [文献标识码] A [文章编号] 1674—8468(2011)06—0409—03 1.概述 血管瘤是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。大约 10％的婴幼儿血管瘤需要干预，因为病变威胁了生命或功能或造成组织变形、破坏 。20世纪 60年代 ，由于皮质类固醇激素的偶然发现，促进了婴幼儿血管瘤的消退。对增殖期血管瘤，大剂量皮质类固醇激素口服成为一线治疗方案 ，但是由于用药方法及评价标准的不一，使其有效率差别甚大，约 39％ ～100％不等；且全身性使用类固醇所引起的副作用也是众所周知。其次是干扰素，它对抑制血管瘤增殖也有效，但由于其显著的不良反应 (包括高达 25％脑性麻痹)也未被广泛应用。最近，长春新碱已替代干扰素成为激素抵抗型血管瘤患者的二线治疗药物 。脉 冲染料激光适用于早期、浅表血管瘤的治疗，可加速溃疡的愈合。若激光治疗过程中血管瘤增大者，应考虑辅助药物(激素或干扰素)治疗HJ。此外，治疗方式还有局部注射糖皮质激素、平阳霉素或导管介入治疗，但各有优缺点。 因此，寻求对婴幼儿血管瘤有效而副作用轻微的药物或治疗方法，一直是临床医师多年来的愿望。 普萘洛尔治疗血管瘤是 L6~u6一Labr~zeet等在 2008年偶然发现的 。他们在治疗一个患阻塞性肥厚性心肌病的小孩时，给予普萘洛尔 3mg／(kg·d)的剂量口服，结果孩子鼻部血管瘤意想不到地消退了。于是，他们又给另一有心脏疾病并伴有颜面部血管瘤的患儿口服普萘洛尔2mg／(kg·d)，血管瘤也明显好转。由于效果显著，他们给另外 9个严重的血管瘤患儿(面部 8例 ，前臂 1例)，实施普萘洛尔[2 mg／(kg·d)]治疗，结果所有患儿瘤体在短时间内均明显消退。此后，一系列病例研究证实了普萘洛尔对婴幼儿血管瘤的增殖有着戏剧性的影响[6-s]。 2 普萘洛尔作用机制的研究 普萘洛尔是临床上最早的～个肾上腺素受体阻滞剂。它彻底改变了心绞痛的治疗模式，被认为是对 20世纪临床医学与药理学最重要的贡献之一。普萘洛尔是非选择性 B一肾上腺素受体阻滞剂，可阻断心脏 B一1和 3-2受体，降低心脏的收缩力与收缩速率，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，抑制肾素释放及降低心排血量。主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压。普萘洛尔几乎完全从胃肠道吸收，高达 90％的药物经肝组织清除。至少有一种代谢产物有生物活性，但对整体活动的影响尚不清楚。代谢产物和少量普萘洛尔以原形通过尿液排出。普萘洛尔蛋白结合度高达 80％ ～95％。它广泛分布于全身，在肺，肾，脑和心脏的累积量最高。 普萘洛尔治疗血管瘤的机制仍不十分清楚。它可能通过收缩血管、抑制血管生成、促进血管内皮细胞凋亡或所有这些机制共同促进血管瘤消退 。普 萘洛尔作用于血管瘤的早期，主要是发挥其血管收缩作用，表现为血管瘤颜色的改变和瘤体软化。另外 ，普萘洛尔对血管瘤消退的后续影响可能是通过改变血管生成发挥作用。通过下调血管内皮细胞生长因子 (vascularendotheliM growthfac—tor，VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子 (basicibroblastf rowthgfactor，bFGF)，同时上调毛细血管内皮细胞细胞凋亡的水平来发挥作用。前两者都是血管瘤增生期血管快速生长的关键。此外，还有学者认为，普萘洛尔选择性抑制基质金属蛋白酶 一9(matrixmetaloproteinase，MMP-9)及人脑微血管内皮细胞 (human brain microvascularendo— thelialcells，HBMEC)表达，可以影响血管形成 。 新生儿的肾素水平是成年人的 14倍 ，且在 1岁时减半，在 10岁时逐步减至成人水平。黑人婴儿较白人婴儿。肾素水平低，男婴较同龄女婴肾素水平低，早产也与高循环肾素活性有关。这充分解释了血管瘤为什么在白种人、女性、早产儿发生率较高。研究证实肾素血管紧张素系统(RAS)在婴幼儿血管瘤发生中起着至关重要的作用 。婴儿血管瘤可能是一种具有神经嵴表型的原始中胚层衍生的生血内皮发育异常所致。进一步的研究又表明血管瘤内的血管内皮祖细胞增殖由 RAS控制。因此，肾素血管紧张素系统(RAS)不仅解释了 B一阻断剂的作用，也解释了婴幼儿血管瘤自然退化的过程。有学者推测，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 Ⅱ受体2拮抗剂可能成TherDermato Venereo1．Dec．2011．Vo1．18．No．6为新的治疗手段。 3 理想的治疗方案 目前，普萘洛尔治疗血管瘤还没有一个达成共识的理想的治疗方案。主要争议点是普萘洛尔使用剂量及治疗时间。继 L6atu6一Labrbzeet之后，许多研究采用普萘洛尔2～3mg／(kg·d)的经验治疗剂量取得了较好的疗效 。也有些研究采用普萘洛尔 1～2mg／( ·d)的治疗剂量，效果也不错 。对 于血管瘤并发溃疡，采用普萘洛尔1～2mg／(kg·d)治疗 8周至 l8周 ，治愈率低于 Holmes等人采用的普萘洛尔 3 mr／(kg·d)，持续 3周的疗效。推测较好的临床效果可能与给药剂量有关 。因为体外研究也表明，普萘洛尔抑制肿瘤干细胞和胎盘血管内皮细胞的增殖，且是剂量依赖性的。 Tan等人 的治疗方案为：起初患者均按住院病人常规处理，普萘洛尔初始剂量为 0．25 mg／(kg·d)，分两次口服。每 4小时监测一次心率、血压和餐后半小时血糖水平。24 h后 ，观察血管瘤的变化和有无任何心血管系统异常(如低血压 )及代谢副作用(如低血糖)。如果 以上指标稳定，则每 24小时剂量增加 0．5,rig／(kg·d)，分两次口服，直至剂量增至 2 mg／(kg·d)或者反应出现。患 者均在 1星期内常规门诊随访，如有必要剂量可进一步增加。 触发瘤体快速消退的剂量要一直持续到病灶完全清除，或直至患儿 1岁时。此 时药物可以逐渐撤退，约需 2周 时间。随访 6．5～18．0个月(平均 11．8个月)。这个研究证实了普萘洛尔的有效性，并确定了能实现血管瘤快速消退的最低有效剂量为 1．5～2mg(kg·d)；治疗应当持续到皮损完全消退或患儿 1岁时。 Hohnes等人 采用了普萘洛尔 3mg／(kg·d)，分 3 次给药的方法，97％的患者血管瘤增殖得到迅速抑制，87％的患者血管瘤明显消退。所有出现血管瘤反弹生长的(n=6，24％)患儿均比那些没有反弹的患儿有着较早的停药时间(5．1个月／7．2个月，P=0．047)。众所周知，大多数血管瘤在 7个月时增生期即将结束，促进和抑制血管瘤生成因素之间的平衡发生改变。因此 ，为了避免血管瘤反弹生长，最佳治疗时间即便不是在整个增殖期，也应覆盖增殖期的绝大部分，比如至少到孩子 7～8个月大时。事实上，大多数出现反弹的患者在早期就结束了治疗。在随后的治疗中，他们至少再观察 1个月或者当孩子年龄较大时[(7．2±1．0)月]再停用普萘洛尔。根据这些原则用药，他们没有观察到血管瘤再进一步反弹生长。 4 安全性问题 从历史上看，B一阻断剂已用于法洛四联症和阻塞性肥厚性心肌病等婴幼儿心脏疾病的治疗。虽然其在儿科的应用经验已非常丰富，但对这一新的适应症还没有得出很完善的安全性结论。B一阻断剂的副作用是众所周知的，包括瞬时心动过缓，低血压、反应性气道患者有潜在支气管痉挛及低血糖的可能，尤其对非常年幼的婴儿神经系统有着潜在的不良后遗症。 从普萘洛尔在儿科的使用情况看，该药有着较好的安全性。在儿科疾病的治疗中，使用的最高剂量为 7 m (kg·d)is}。事实上，普萘洛尔在儿童中出现的毒性非常罕见，通常是误服了成人的药物剂量所致。即便摄人高达1．2g的普萘洛尔，其副作用在儿童也是非常小的 。一项普萘洛尔对儿童毒副作用 40年的研究显示，没有发现死亡病例，并且副作用可以在停药后消退或者自然消退 。为提高普萘洛尔使用的安全性，重要的是在开始治疗之前做好心血管疾病的筛查工作，预测普萘洛尔开始治疗后可能会出现的危险。另外 ，在治疗开始阶段和给药剂量递增期间要特别注意心率、血压和血糖变化，尤其在年幼的婴幼儿。研究发现，从低剂量开始逐渐增加剂量的给药方式是安全的。 5 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤临床实验回顾 临床资料显示，对于腮腺或声门下血管瘤等，在全身使用皮质类固醇激素[5m (kg·d)]治疗无效改用普萘洛尔治疗时，多采用初始剂量为 0．5～1m (kg·d)，后逐渐增至 2mg／(kg·d)，分 3次给药的治疗方案，气道症状很快得到明显改善。与此同时，若患儿还同时伴有颜面部血管瘤，继续用药后皮损一般在半年左右可明显消退。两组大样本(32例、60例)的临床研究中，一组给予普萘洛尔2m (kg·d)，分 3次给药治疗，60天后彩超显示瘤体明显消退 。另一组初始剂量为 1mg／(kg·d)，2天后提高到2mg／(kg·d)，疗程为 3～6个月，疗效显著，且随访中所有病例均未发现明显的副作用。国外有文献显示，使用普萘谘尔的患儿年龄最小为 36天，剂量为2mg／(kg·d)，121服普蔡洛尔后复测血糖低于正常水平，但患儿无其他症状，未影响生长发育，因此在随访的基础上继续接受治疗 。国内研究显示，接受治疗的患儿最小年龄为 35天 ，平均年龄 4月 l0天 ，只有个别患儿因口服普蔡洛尔后心率和血压明显下降而终止治疗，研究认为其安全性较高 。 综上所述，不论在血管瘤早期还是增殖期，普萘洛尔对婴幼儿血管瘤疗效显著，即使在全身类固醇疗法或激光疗法无效时，使用普萘洛尔治疗也迅速显效。这种治疗耐受性好，几乎没有副作用。 目前，国外有些医疗机构已将普萘洛尔作为婴幼儿血管瘤的一线治疗方案 。当然 ，普萘洛尔治疗血管瘤目前是一种超出药品用药标准的治疗，因此用药前需向患儿父母讲明，使其对该治疗充分了解，征得同意后方可治疗。用药前还应当全面体检，常规作超声心动图及服药早期住院监测，监测时间 3天至 2周 不等 (由于给药方式不同，暂无统～标准)，以监测生命体征及血糖水平。切忌突然停药，停药一般需要 2～3周的时间，且需采用逐步减量的停药方式。如果患儿停药后出现复发或反弹可重新应用普萘洛尔。在今后的研究中，我们还需要进一步的比较研究，以确定其最有效的治疗剂量和最佳治疗时间；同样重要的是确定普萘洛尔确切的作用机制，以便进一步开发其潜力。 [参考文献] [1] Chang LC，Haggstrom AN，DroletBA ，et1a．Growth char-aeteristics ofinfantile hemangiomas：implications for man—agement[J]．Pediatrics，2008，122(2)：360—367． [2] Gangopadhyay AN，Sinha CK，Gopal SC，et 1a．Role of steroidinchildhoodhaemangioma：a10yearsreview[J]．IntSurg，1997，82(1)：49-51． [3] FawcettSL，GrantI，HalPN，eta1．Vincristine as a treat— mentfor a large haemangioma threatening vitalfunctions[J]．BrJHastSurg，2004,57(2)：168．171． [4] BatnijiRK，Buckingham ED，Williams EF．An aesthetic approach to facialhemangiomas[J]．Arch FacialPlast Surg，2005，7(5)：301—306． [5] Lraut6一Labr~ze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，eta1．Propranololforseverehemangiomasofinfancy[J]．N EnglJMed，2008，358(24)：2649—2651． [6] Sans V，de laRoque ED，BergeJ，et1a．Propranololorfse—vereinfantilehemangiomas：folow—upreport[J]．Pediat—ries，2009，124(3)：e423—431． [7] BuckmilerL，DyamenahalliU，RichterGT．Propranololfor airwayhemangiomas：casereport ofnoveltreatment[J]．Laryngoscope，2009；119(10)，2051—2054． [8] DenoyeleF，LeboulangerN，EnjolrasO，eta1．RoleofPro—pranololin the therapeutic strategy ofinfantile laryngotra—cheal hemangioma[J]．IntJ Pediatr Otorhinolaryngol，2009，73(8)：1168—1172． [9] Storch CH ，HoegerPH．Propranololorfinfantilehaemangi— omas：insights into the molecular mechanisms of action[J]．BrJDermatol，2010，163(2)：269．274． [10] ItinteangT，BraschHD，TanST，et1a．Expressionoftom— ponents ofthe renin·-angiotensin system in proliferating in·- fantile haemangioma may accountorfthe propranolol-in·- ducedacceleratedinvolution[J]．JPlastReconstrAesthet Surg，2011，64(6)：759-765． [11] ZirmnermannAP，WiegandS，WernerJA，et1a．Propranolol therapy forinfantile haemangiomas：review of the literature[J]．IntJPediatrOtorhinolaryngol，2010，74(4)：338—342． [12] Michel儿，PaturalH．Responsetooralpropranololtherapy orfulceratedhemangiomasininfancy[J]．ArchPediatr，2009，16(12)：1565—1568． [13] HolmesWJ，MishraA，GorstC，et1a．Propranololasirstf—line treatmentforrapidly proliferating Infantile Haemangi—omas[J]．JPlastReconstrAesthetSurg，2011，64(4)：445．451． [14] TanST，ItinteangT，LeadbitterP．Low—dosepropranololorfinfantilehaemangioma[J]．JPlastReconstrAesthetSurg，2011，64(3)：292—299． [15] ShashidharH，LanghartsN，Grand RJ．Propranolo!inpre—vention of portal hypertensive hemorhage in children：apilotstudy[J]．J PediatrGastroenterolNutr，1999，29(1)：12—17． [16] Artman M，Grayson M，Boerth RC．Propranololin chil—dren：safety—toxicity[J]．Pediatrics，1982，70(1)：30—31． [17] LoveJN，SikkaN．Are1-2tabletsdangerous?Beta—bloc—kerexposureintoddlers[J]．JEmergMed，2004 ，26(3)：309-314． [18] SansV，delaRoqueED，BergeJ，et1a．Propranololorfse— vereinfantilehemangiomas：follow-up report[J]．Pediat—ries，2009，124(3)：e423—431． [19] LawleyLP，SiegfriedE，Todd儿．Propranololtreatmentfor hemangiomaofinfancy：isksrand recommendations[J]．PediatrDermatol，2009，26(5)：610．614． [20] 张健．普萘洛尔在婴幼儿增生期血管瘤治疗中的临床应用[D]．山东：山东大学，2010：9， |
