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血管瘤论坛 血管瘤综合症 共济失调-毛细血管扩张症

共济失调-毛细血管扩张症

发布者: 血管瘤论坛   2020-9-15 10:40   26  

共济失调-毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征,AT;0MIM#208900)表现为位于面部、结膜和四肢的复合血管扩张,发生在四肢者有时伴有进行性小脑共济失调、进行性免疫缺陷(约60%的患者)、胸腺发育不全,从而导致窦肺感染(Woods和Taylor,1992)、智力迟钝和严重的短时记忆丧失(Smith和Conerly,1985)。患者非常容易罹患恶性肿瘤(Hecht和Hecht,1990),尤其是慢性T淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(Rosen和Harris,1987)、胃黏液腺癌(Haerer等,1969)、髓母细胞瘤和神经胶质瘤(Gatti,1991a;Gatti,1991b)。这些患者对电离辐射敏感,从而导致染色体断裂。他们通常在20多岁死亡(Swift等,1991;Su和Swift,2000)。该病发病率为11.3/1000000(Swift等,1986)。


AT是一种常染色体隐性遗传疾病,外显率高(Jaspers等,1988)。通过对家系内多个亲属的研究,明确了缺陷基因定位于染色体11q22.3(Gatti等,1988;Sanal等,1990)。运用定位克隆技术可以确定ATM(变异的共济失调-毛细血管扩张症)基因的致病性突变点(OMIM#607585)(Savitsky等,1995)。所有互补群中2个等位基因ATM突变的患者均有AT,从而表明基因座的同质性(Savitsky等,1995)。非血缘关系家系中的患者通常为复合杂合子,而有血缘关系家系中的患者为纯合子(Concannon和Gatti,1997)。由于ATM基因非常大(66个外显子),因此基因突变的筛选比较费力。85%的患者可出现提前终止密码子的基因突变,剩余15%可发生氨基酸置换(Con-cannon和Catti,1997)。所有在儿童早期(3岁)发病的AT患者均伴有进行性小脑共济失调90%的患者可发展为舞蹈手足徐动症和(或)肌张力障碍。病变持续,可发展为动眼失用症(眼球自主起始运动困难),进一步发展为神经系统后遗症、窦肺感染和恶性肿瘤。毛细血管扩张症通常在3~5岁发生(Gatti,1991a;Gatti,1991b)。AT的体征还包括神情淡漠和构音困难。


ATM基因突变的杂合子个体没有临床症状,但罹患癌症的风险估计增加3.5倍(最为常见的乳腺癌为9倍)(Swift等,1987;Morrell等,1990)。Kastan及其同事(1992)为证明G1-S期检查点需要抑癌蛋白p53(191170)的参与提供了有力证据。他们发现,在1条激活G1-S期检查点的信号通路中,ATM基因是p53基因的上游调控基因。经γ辐射后,p53的水平可以通过转录后机制增加3~5倍,同时G1至S期的转化延迟(Kastan等,1991);而AT细胞中并不能对p53进行诱导(Kastan等,1992)。通过电离辐射诱导GADD45激活取决于野生型p53的功能(Kastan等,1992),而AT细胞中CADD45的激活存在障碍。研究者在1条调控DNA损伤后细胞周期停滞的信号转导通路中明确了3个参与其中的分子:ATM基因、p53和GADD45,该信号通路异常可形成肿瘤。Kastan及其同事(1992)强调,AT患者和p53缺乏的小鼠中最为常见的肿瘤为淋巴恶性肿瘤。正常情况下,淋巴细胞在基因重排过程中需发生DNA链的断裂,而G1检查点可能在此过程中对于避免发生这样的错误发挥重要作用。


已经通过阻断同源Atm基因构建了小鼠模型(Barlow等,1996;Elson等,1996;Xu和Baltimore,1996)。Atm等位基因阻断的同源小鼠表现为发育迟缓,神经功能障碍,由于不能生成成熟的胚子而导致的雌雄不育,T淋巴细胞成熟中的严重缺陷,3~4个月大时胸腺瘤以及对γ辐射的高度敏感性。多数动物在2~4个月时形成恶性胸腺淋巴瘤。自这些小鼠体内分离出的成纤维细胞生长缓慢,双链染色体断裂频繁并显示辐射诱导的G1检查点功能异常。因此,Atm基因阻断的小鼠表现出了人类AT的病症。


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