常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL；OMIM#125310)是一种常染色体显性遗传疾病(Chabriat等，2009)。对CADASIL的一般描述是由多处复发性皮质下梗死(84%的患者)引起的进行性痴呆(Tournier-Lasserve等，1991；Chabriat等，1995)。其他的体征和症状包括：认知缺陷(59%)、带有先兆的偏头痛(38%)、假性延髓性麻痹(31%)、抑郁症和躁狂发作(20%)、癫痫(10%)、肺门异常、癫痫发作和视力问题(由于视神经梗死引起的急性视力丧失、非动脉炎性前部缺血性视神经病变=NAION)(Chabriat等，1995；Dichgans等，1998；Rufa等，2004)。 基于MRI的研究发现，外显率在30~40岁时达到完全。所有患者在50~60岁时出现症状(Chabriat等，1995；Joutel等，1997a；Joutel等，1997b)。以疾病的自然发展为基础，可以分为3个临床阶段：Ⅰ期(20~40岁)的特征为频繁的类偏头痛疾病和明显的脑白质病变；Ⅱ期(40~60岁)包类卒中病变、情感异常和基底核白质腔隙的结合病变；Ⅲ期表现为皮质下痴呆和假性延髓性麻痹(Verin等，1995)。MRI不能区分CADASIL和其他类似的脑血管病变患者，因此需要借助于遗传学诊断(Pantoni等，2010)。 通常认为，CADASIL是一种系统性血管病变。血管缺陷和动脉壁中的平滑肌细胞缺失是从靠近平滑肌细胞的颗粒状嗜酸性或轻度嗜碱性物质的积聚开始的。这种物质的成分尚不明确(Ruchoux和Maurage，1997)。血管的改变好发于脑动脉，这种病变发生在所有的小动脉中，尤其是肌肉和皮肤(Ruchoux等，1995)。基于形态学研究可以发现，由于内皮细胞之间的连接结构受到损害，内皮细胞也会受到影响(Ruchoux和Maurage，1997)。 分子遗传学研究发现，CADASIL与19q12有关联(Toumier-Lasserve等，1993)，并且通过定位克隆技术发现编码NOTCH3(OMIM#600276)的基因发生突变(Joutel等，1996)。对CADASIL患者进行筛选显示，高达65%的基因突变发生在人类NOTCH3基因的第4和第5外显子，所有的突变为受体的胞外部分导人或消除一个半胱氨酸残基(Joutel等，1997a；Joutel等，1997b)。通常认为，这些突变通过对受体发生异常的二聚化或桥联作用而使NOTCH3的功能发生改变(Joutel等，1997a；Joutel等，1997b)。 Notch蛋白是一种跨膜受体，具有较大的细胞外域和多个类EGF的重复序列。其细胞内域较短，可能参与信号通路传导(Rebay等，1993)。脊椎动物的Notch配体Jagged-1和Jagged-2也是跨膜分子，其细胞外域较大、细胞内域较短(Lindsell等，1995；Shaw-ber等，1996)。通常认为，配体和受体之间的相互作用可产生信号传递，对于决定细胞的结局非常重要。Notch信号通路通过发生在不同细胞类型的横向特异化和诱导性信号传导而与细胞分化、增生、凋亡和结局相关(Artavanis-Tsakonas等，1999)。因此，该基因密切参与包括心血管系统在内的形态发生。人的NOTCH1配体JAGGED1(OMIM#601920)功能丧失性基因突变可引起Alagille综合征(Li等，1997b)(OMIM#118450)，是一种由与心脏、骨骼和面部多种不同发育障碍相关的慢性肝脏疾病组成的多发疾病。基因型为Jagged1-的小鼠，由于血管重建不足，在胚胎第10天时可发生死亡；杂合子没有血管表型(Xue等，1999)。2种表达Notch3变异体的转基因鼠系可形成与CADASIL患者类似的血管病变(Joutel等，2010；Ruchoux等，2003)。由于血管平滑肌的退化发生在颗粒状嗜酸性物质(GOM)积聚之前，所以Notch3信号通路的变化可使血管壁SMC的锚定发生改变，从而导致凋亡。这些模型有助于开发新的CADASIL治疗方法。 |
