Johnston及其同事(1969)首次将Fabry病定位于X染色体。通过细胞杂交技术，也可将a半乳糖苷酶定位于X染色体(Grzeschik等，1972)。Romeo和Migeon(1970)证明了发生基因突变的酶[热失活的速度较正常和不同K(m)值的情况下慢]的内部结构发生了改变。Bernstein及其同事(1989)描述了分子遗传学方面的基因突变以及部分患者位于Xq22染色体的GLA基因发生破裂而出现易位或基因重排。 在Fabry病中发现的第1个点突变是精氨酸356与色氨酸之间的替换，从而改变了酶的动力学特性和稳定性。Eng和Desnick(1994)通过列表分析，回顾了导致该病的15个GLA基因重排、3个GLA的mRNA加工缺陷和31个GLA点突变。现在已知的基因突变超过300个。有趣的是，Fabry病心脏变异体的患者可发生错义突变或剪接突变，残留部分-GalA活性(Mehta和Hughes，2008)。新生突变非常少见。现在对该病可以应用遗传学方法进行诊断(Kirkilionis等，1991)。 大多数基因突变消除了a半乳糖苷酶的活性，因此抑制了糖鞘脂的代谢。Fabry病的基因敲除小鼠模型显示，a半乳糖苷酶A活性完全丧失，但10周内的临床表现正常(Ohshima等，1997)。脂质分析显示，肝脏和肾脏内神经酰胺三己糖明显积聚，酶活性下降；并且在基因敲除小鼠分离出的胚胎成纤维细胞中含有终末a半乳糖基的物质积聚增多，而对这些细胞转导人GLAeDNA可以改善这一状况。也有实验以野生型小鼠提供骨髓移植(Ohshima等，1999)，或导人编码-GalA的反转录病毒(Takenaka等，2000)或含有一GalA的腺相关载体(Takahashi等，2002；Ogawa等，2009)。这些研究中，代谢产物积聚减少并且结构上出现改善，证实了这些小鼠治疗模型的有效性，从而使得对Fabry病进行临床实验和a半乳糖苷酶替代治疗快速发展。 患Fabry病时，尿液和血浆中的a半乳糖苷酶显著下降。在治疗Fabry病的临床研究中，已经对2种不同的酶制剂进行了临床检测：一种是对中国仓鼠卵巢细胞应用经典的重组技术生产的(b半乳糖苷酶，Fabrazyme)，另一种是对培养的人皮肤成纤维细胞应用a-GalA基因的启动子激活生产的(x半乳糖苷酶，Replagal*)。有了这两种试剂，通过组织活检，可观察到脂质底物随着临床效果的增加而减少(Eng等，2001；Pastores和Thadhani，2001；Schiffmann等，2001；Wilcox等，2004；Mehta等，2009)。 |
