以前，幼年性息肉病综合征(JPS，0MIM#174900)常与BRRS与CS混淆。临床上以排除法对JPS进行诊断，其特征是遗传性错构瘤-息肉并伴有罹患结肠癌的风险。在不同数量的JPS先证者中发现了MADH4(SMAD4，0MIM#600993)胚系突变，部分患者发展为HHT的体征(皮肤毛细血管扩张和鼻出血)，诊断学上称为JPHT(Gallione等，2004)(OMIM#175050)。Zhou及其同事(2001)对没有发生MADH4基因突变的一系列患者进行研究，相反，他们发现了骨形成蛋白受体1A(BMPRIA，0MIM#601299)的胚系基因突变。该基因为转化生长因子a受体超家族的一员，是SMAD信号通路的上游基因。总体来讲，10例(38%)先证者出现BMPRIA基因突变，其中8例导致截短突变。这些患者发生肿瘤，说明野生型等位基因的功能丧失，其中1例先证者表现出CS/BRRS的临床病症。因此，胚系BMPRIA基因突变可能是出现CS/BRRS合并结肠症状的病例的原因。 Gimm及其同事(2000)在人的发育过程中应用特异性单克隆抗体对PTEN的表达进行研究，他们主要发现在CS和BRRS涉及的组织中(即皮肤、甲状腺和中枢神经系统)PTEN高表达。此外，PTEN在周围神经系统、自主神经系统和上消化道中显著表达。PTEN是一种经典的抑癌基因，即细胞周期G1期的门卫，可能通过PI3-激酶/Akt信号通路(Eng，2003)与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27(KIPI)(OMIM#600778)(Li和Sun，1998；Weng等，2001a；Weng等，2001b)共同发挥作用。因此，失活突变解除了对细胞生长的控制。PTEN有一个张力蛋白(OMIM#600076)的同源结构域。张力蛋白是一种与位于黏合斑处的肌动蛋白丝和辅助蛋白相互作用的细胞骨架蛋白(Li等，1997a；Steck等，1997)。PTEN过表达可抑制细胞迁移，而反义PTEN则促进细胞迁移(Tamura等，1998)。此外，野生型PTEN下调整合素介导的细胞伸展和黏合斑形成，PTEN与黏合斑激酶FAK相互作用并减少酪氨酸磷酸化(Tamura等，1998)。因此，PTEN磷酸酶可能通过负性调节细胞与细胞外基质之间的相互作用来发挥抑癌基因的作用。在PTEN基因的上游有1个p53结合片段(Stambolic等，2001)。基因缺失和突变分析显示，该片段对于p53诱导的PTEN反式激活是非常必要的。 PTEN对于小鼠永生化胚胎成纤维细胞中p53介导的细胞凋亡也非常必要。Northern免疫印迹分析显示，PTEN可降低内源性VEGF、COXI、PGKI及参与血管生成的低氧诱导基因PFK的表达。与AKT相比，PTEN的表达也可通过低氧状态完全抑制HIF1A的稳定性。其他研究者认为，PTEN的功能丧失，使AKT活性和HIF1调控的基因表达调控异常，从而导致肿瘤扩散(Zundel等，2000)。 为了研究PTEN在个体发育和肿瘤抑制中的作用，DiCristofano等(1998)和Stambolie等(1998)通过同源重组技术对小鼠Pren进行了基因阻断。Pen失活可导致胚胎的早期死亡。纯合子缺乏的ES(胚胎干)细胞形成畸形的拟胚体并显示出向内胚层外胚层和中胚层衍生物分化能力的改变。杂合基因敲除的小鼠和嵌合体小鼠的前列腺、皮肤和结肠表现出增生、发育不良的变化，这些畸形是Cowdens病.Lher-mitte-Duclos病和BRRS的特征性变化。这些基因发生变化的小鼠也可以自然形成生殖细胞、性腺基质、甲状腺和结肠肿瘤。此外，Pen失活可加强ES细胞贴壁依赖性生长和异常分化，从而提高ES细胞在裸鼠和同系小鼠中的致瘤能力。而且，Pren基因缺陷的永生化小鼠胚胎成纤维细胞在大量凋亡的刺激下，对细胞死亡的敏感性降低，并伴有蛋白激酶B(PKB)/Akt活性和磷酸化作用的持续增高，而PKB/Akt是细胞存活的重要调节因子(Stambolie等，1988)。最后，Pren负性调节细胞内3.4.5三磷酸磷脂酰肌醇的水平及其体外的去磷酸化作用。综上所述，这些结果显示，PTEN可能通过负性调节PI3K/PKB/Akt信号通路来发挥抑癌作用。此外，Pen是胚胎发育所必需的肿瘤抑制因子。 |
