伴有双行睫的淋巴水肿 淋巴水肿可并发从腭裂到心脏畸形的很多缺陷(Kinmonth等，1957)，而另二个特异性的病变为伴有双行睫的迟发性淋巴水肿，即从内侧眼睑的Meibo-mian腺体生长纤毛(OMIM#153400)(图9-3)。这种家族的常染色体显性遗传病变说明基因座位于16q24.1(Mangion等，1999)。其双行睫的外显率高(完全外显率)，淋巴水肿的外显率低(Patil等，2004)。较少出现的症状包括唇裂和(或)腭裂、心脏结构缺陷(如Fallot四联症)、硬膜外囊肿、畏光、肾脏疾病、2型糖尿病和频发的静脉曲张(Fang等，2000；Bell等，2001；Erick-son，2001；Finegold等，2001)。
图9-3* 伴有原发性淋巴水肿的双行睫(两排睫毛)。(Cowtesy of Dr.Steven J，Fishman ) 在Yq12和16q24.1之间出现染色体易位的患者，其基因座出现一个20kb的小间隙。通过候选基因定位分析，可明确FOXC2基因发生基因突变(Fang等，2000)。大多数基因突变可在基因的编码序列中出现提前终止密码子，通常认为可导致FOXC2功能丧失(Fang等，2000；Bell等，2001；Erickson，2001；Fine-gold等，2001)。已经报道在淋巴水肿-双行睫的家族中可出现很多基因突变(Sholto-Douglas-Vernon等，2005)。由于无义突变、基因裂解引起读码框移位和剪接位点突变，可能会导致非功能性FOXC2等位基因，结果出现分子单倍体不足。由于经常出现新生突变，所以家族史并不是一个必需的诊断标准(Sholto-Dou-glas-Vernon等，2005)。同VEGFR3一样，FOXC2也与胎儿水肿相关(Ghalamkarpour等，2009a)。在2个与FOXC2基因座相关的家族中没有发现基因突变，提示启动子发生突变(Sholto-Douglas-Vernon等，2005)。FOXC2引起的淋巴水肿-双行睫可能与淋巴水肿-上睑下垂综合征(OMIM153000)和淋巴水肿-黄甲综合征(OMIM#153300)同属等位基因。在这两种综合征中均发现FOXC2基因突变(Finegold等，2001)。 对VEGFR3和FOXC2基因突变携带者进行淋巴闪烁显像法的对比可发现，VEGFR3基因突变引起的淋巴水肿为发育不全，而F0XC2基因突变引起的淋巴水肿则为增生肥大(Brice等，2005；Brice等，2002)。这与一种特异性静脉瓣功能障碍有关(Petrova等，2004；Mellor等，2007)。两者的临床体征和症状不同，不仅发病时间而且其严重程度也不同。FOXC2基因突变引起的淋巴水肿可扩散到膝盖以上部位，而VEGFR3基因突变引起的淋巴水肿局限于膝盖以下(Brice等，2002；Brice等，2005)。此外，VEGFR3基因突变引起的淋巴水肿与男性患者中鞘膜积液的发生率轻微增高有关。 FOXC2是一种叉头转录因子家族蛋白(OMIM#602402)，含有1个DNA结合域和1个反式激活域。并不是所有的靶基因即受FOXC2调控的基因均已明确。FOXC2一个很重要的作用就是可以抑制PDGFB的分泌。有研究显示，Foxc2杂合体基因敵除的小鼠，由于淋巴管平滑肌细胞募集增多而出现淋巴管异常，可促进PDGFB的分泌(Petrova等，2004)。这种作用看起来是受VEGFR3直接调控，因此，在引起这两种淋巴水肿的基因之间存在一定的联系(图9-2)。正如在其他显性遗传性血管畸形中一样，淋巴水肿-双行睫的患者为杂合体基因突变，在受累及的细胞中存在大约50%的正常转录本。因此，可以尝试恢复F0XC2的动态平衡来使淋巴功能正常，而抑制PDGFβ的作用则是另外一种可能性。
图9-2 原发性淋巴水肿涉及的淋巴内皮细胞和分子示意图[VEGFR3，FOXC2，SOX18，CCBE1，PTPN14，Connexin47(GJC2)，IKBKGGATA2和KIF11]。 |
