一：肥大细胞 肥大细胞来源于造血干细胞，在周围组织中发育成熟。主要分布于机体直接和外界环境接触的器官, 如皮肤、胃肠道、呼吸器官等。肥大细胞具有多种生物学功能，其可以吞噬细胞，提呈抗原，产生细胞因子，释放多种生物介质。其中包括蛋白多糖、蛋白酶、VEGF、bFGF等。肥大细胞表面还有多种黏附分子和免疫受体，在特异性或非特异性刺激下，肥大细胞可被激活释放多种介质。 众多学者研究证实，增生期血管瘤组织中肥大细胞的数目明显高于退化期，研究者认为肥大细胞可以释放肝素，而肝素是内皮细胞迁徙的重要刺激因子，而且肝素能与bFGF结合，促进血管瘤的发生并维持其生长。肥大细胞还能够生成、储存，以及释放一些对血管瘤发生有重要作用的相关介质产物，例如，① 组胺：大部分组胺由肥大细胞分泌产生，主要作用于血管、平滑肌及外分泌腺。组胺可以诱导无髓鞘感觉神经的轴突反射，导致P物质、降血钙基因相关多肽等神经递质的释放，而这些递质可以作用于血管，激活肥大细胞释放介质，促进血管生成。②类胰蛋白酶：是一种强有力的促血管生成因子，可以促进毛细血管管腔的形成。类胰蛋白酶能够激活金属蛋白酶和纤溶酶原激活剂，这两者可以降解细胞外基质，这种降解作用在血管生成早期阶段具有重要作用。③VEGF：肥大细胞可以自发产生，储存并释放VEGF，在某些刺激物的作用下能够产生和释放更多的VEGF。VEGF对内皮细胞具有极强的促有丝分裂作用，在增生期血管瘤中有VEGF的高表达。④bFGF：具有强大的促血管生成和促有丝分裂作用，在血管瘤中，肥大细胞是产生 bFGF 的主要来源。⑤ clusterin/apolipoprotein J：是一种由肥大细胞产生、储存在肥大细胞颗粒内的分泌型糖蛋白。它被分泌到邻近的血管内皮细胞和毛细血管腔内，被认为是细胞凋亡的重要标志物。在血管瘤增生期，clusterin/apolipoprotein J的表达呈阴性，而在血管瘤退化期，其表达呈阳性。有学者认为，肥大细胞是通过分泌这种凋亡性的调节物来促进血管瘤的退化。除了以上5种介质产物外，还有许多肥大细胞成分也被认为在血管瘤的增生及退化过程中发挥作用。 肥大细胞在血管瘤的发生发展中起着重要的作用，它可以通过产生组胺、类胰蛋白酶、VEGF、bFGF等物质发生促血管生成作用，也可以通过产生clusterin/ apolipoprotein J等因子在血管瘤的退化中起作用。因此，肥大细胞与血管瘤的增生与退化有着密切的关系。 二：雌激素 临床观察发现，在皮肤血管瘤患儿中女婴明显高于男婴，妇女妊娠期皮肤血管瘤的发病率较非妊娠期高，其中部分血管瘤可以在分娩后自行缩小。子宫、卵巢切除后，皮肤血管瘤明显改善，这些迹象提示雌激素与血管瘤病理发生的过程可能存在某种关系，体内雌激素水平的变化可能影响着血管瘤的发生、发展和消退。Sasaki等发现，血管瘤组织中的雌二醇受体的含量，特异性的雌二醇-17b受体的结合活性以及血清中的雌二醇水平均明显增高，认为血管瘤的增殖与雌激素水平有关。还有研究证明，雌激素是一种辅助促有丝分裂原，雌激素在某些生长因子的参与下，通过与雌激素受体结合，可促进血管瘤内皮细胞的增殖。动物实验证明，雌激素可使实验动物的血管有明显充血。有临床研究证明，小儿皮肤血管瘤组织中存在增高的特异性雌激素受体，而正常皮肤组织中雌激素受体为阴性，据此可以推测小儿某些血管瘤的发生和发展可能存在雌激素依赖性，雌激素扩张微血管作用及通过特异性受体介导刺激血管瘤细胞分裂和增殖，因而促进血管瘤的增长，临床上使用糖皮质类固醇治疗小儿血管瘤具有一定的疗效，可以提示类固醇激素对小儿血管瘤的生长存在影响。Khalid等用免疫组化法证实，增生的血管瘤内皮细胞和肿瘤血管组织中雌激素受体相关抗原ER-DS表达增高。还有实验对婴幼儿血管瘤标本的雌激素受体(ER)进行免疫组化检测，发现ER主要存在于增生期的血管瘤中，而退化期血管瘤ER明显减少。另外，增生期血管瘤内皮细胞增殖活跃，与雌激素的促丝裂效有关。17-b雌二醇可以与ER结合形成雌激素-ER复合物，通过与靶细胞基因上称作雌激素反应元件(estrogen response element, ERE)的增强子序列结合，促进细胞通过G1期进入S期。除此之外，雌激素可明显促进人脐静脉内皮细胞的迁移，增殖以及组建成血管样结构，并且这些作用均可被特异性的ER指控剂LCI182 780抑制，因此，雌激素可能对血管瘤血管异常生成的过程中的细胞迁移、血管构建等过程发挥作用。 |
