Nonne(1891)和Milroy(1892)首次对常染色体显性遗传的先天性淋巴水肿进行了描述，Miroy(1928)对该病又做了进一步描述(Nonne-Milroy淋巴水肿；OMIM#153100)(1型遗传性淋巴水肿)。另有研究报道了大量存在常染色体显性遗传的先天性淋巴水肿的家族(Hurwitz和Pinals，1964；Esterly，1965；Witte等，1998)，这些家族中的外显率较高，但表现度不一。尽管有些个体的基因存在缺陷，但这些个体表现正常，而其他个体在出生时即表现出严重的淋巴水肿。该病在这些家系中不存在性别优势，但在普通人群中，女性淋巴水肿的发病率高于男性。与遗传性先天性淋巴水肿相关的染色体基因座位于5q35.3(Ferrell等，1998；Evans等，1999)，突变的基因可编码血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR3或FLT4：OMIM#136352)(Imhum等，2000：Karkkainen等，2000)。 对于一些其他不同的基因突变也有报道(Inthum等，2000：Karkkainen等，2000；Ghalamkar-pour等，2006；Evans等，2003；Mizuno等，2005；Carver等，2007；Connell等，2009；Ghalamkarpour等，2009a；Ghalmkarpour等，2009b)。所有的基因突变位于编码VEGFR3受体细胞内酪氨酸激酶域的外显子，它们多数为保守氨基酸错义突变。有些突变的基因在体外表达，受体的激醉活性丧失，因此下游的信号通路受到影响(Inthum等，2000；Karkkainen等，2000)。由于不能证实为截断突变，因此推断这些突变可能不会因为单纯的VEGFR3功能丧失面引起淋巴水肿，在散发的患者中发现新生的VEGFR3替代物，说明家族史并不是VEGFR3导致淋巴水肿的必要条件(Ghalamkar-pour等，2006；Carver等，2007；Chalamkarpour等，2009a)在一个有血缘关系的家系中，VECFR3隐性突变可导致原发性先天性淋巴水肿(Ghalamkarpour等，2009b)。这种氨基酸的改变可引起受体的磷酸化作用减弱而不是完全消失，表现为亚效等位基因。因此.临床报道的可能为隐性遗传类型的家族中可存在VEGFR3基因突变(Kajii和Tsukahara，1985；Mueke等，1986)。一项针对71例VECFR3基因突变的研究显示，90%的患者有先天性淋巴水肿。 病变常局限于下肢，通常位于双侧(85%)及膝盖以下部位(94%)，可伴有静脉隆起、复发性蜂窝织炎、指甲倒长、乳头瘤病和鞘膜积液(Brice等，2005)。这是最为常见的表型，但是在2个家族中发现了一种更为严重的子宫内病变，包括胸腔积液或胎儿水肿(Daniel-Spiegel等，2005；Gha-lamkarpour等，2006)。局限性淋巴水肿也可自行吸收(Evans等，2003；Ghalamkarpour等，2006)。此外，部分惠者(n=2/12)VEGFR3基因突变，可导致散发的胎儿水肿和(或)全身皮下水肿(Chaamkarpour等，2009a)。他们出坐时只有下肢局限性水肿。因此，这些常致死的病症中出现的VECFR3基因突变，可能是一个比较明确的预后因素。由于这些患者是VEGFR3基因显性突变的杂合体或隐性突变的纯合体，因此通常累及下肢的原因尚不明确。其中一种解释是，由于直立引起的正位压力引起，但是敲除平足蛋白基因可出现下肢特异性淋巴水肿。在小鼠模型中、淋巴管生成因子的缺失可引起乳糜性腹水(Schacht等，2003)。由于淋巴水肿患者受累组织中的VEGFR3只有50%缺失，因此应用VEGFC即活化的VEGFR3配体，有可能成为治疗这些患者的方法(Irrthum等，2000)。在Vegfr3单倍剂量不足的Chy鼠中，应用病毒介导表达VEGFC，可诱导正常的淋巴管形成(Karkkainen等，2001)。 一些家系的基因可能与5q35基因座相关，但没有VEGFR3基因突变。并不是所有遗传性先天性淋巴水肿的家族基因都与此基因座有关，因此可能存在其他致病基因(Evans等.1999；Holberg等.2001)。实际上，只有大约一半的遗传性原发性淋巴水肿患者出现一个目前已知基因的基因突变(Mendola等，2003)。VEGFR3与其配体VEFCC和VECFD结合，可通过激活ERK、AKT和JNK信号通路来诱导内皮细胞增生、迁移和存活(Salameh等，2005；Shibuya和Claesson-Welsh，2006)(图9-2)。早期血管生成和血管再生之后，VEGER3仅在淋巴管内皮细胞表达(Kaipainen等，1995)。 Vegfr3基因敲除的小鼠，可引起血管生成发育缺陷，导致胚胎在淋巴系统发育前死亡。因此，此类小鼠模型并没有揭示体内Vegfr3一基因敲除对淋巴系统的重要性(Dumont等，1998)。角化细胞中Vegfr3配体Vegfe过表达的转基因小鼠皮肤内，可观察到特异性诱导形成的扩张的淋巴管，为该信号通路参与淋巴畸形的形成提供了有力证据(Jeltsch等，1997)。这些畸形淋巴管的管轻是正常淋巴管的2倍，并且不会出现多余的出芽。许多体外和体内实验已经证实了VEGFR3和VECFC对于淋巴管形成的重要性(Alitalo和Carmeliet，2002)。有趣的是，曾报道1例常染色体显性遗传的先天性遗传性淋巴水肿的猪模型(vanderPutte，1978a；vanderPutte，1978b)，但其分子学基础尚不明确。在一些马属中，也曾报道原发性淋巴水肿，提示其中包含一定的分子学基础(DeCock等，2003)。 |
