脉管系统由4种管道组成：动脉、毛细血管、静脉和淋巴管。尽管这些管壁的结构和构成不同，但它们都含有3层：内膜、中膜和外膜(Sehoen和Cotran，1999)。内膜位于最内层，由单层内皮细胞构成，其下方为薄层结缔组织。中膜主要由平滑肌细胞构成，形态变化最为明显。较粗的动脉含有数层平滑肌细胞和大量的弹性基质以适应血压的变化。如果动脉的管径变细，中膜的厚度，弹性组织的数量和平滑肌的层数也会相应减少。 与相同管径的动脉相比，静脉的中膜通常较薄，平滑肌层更不明显、弹性组织较少。毛细血管的中膜缺如，仅由散在分布的类似平滑肌细胞的周细胞衬里。淋巴系统由毛细血管大小的管道构成，大多数淋巴道的内皮较为连续，有单层平滑肌细胞。较大的收集管汇人近心端静脉。部分特定器官中的血管内皮是不连续的，如内分泌腺体、肾小球和胃肠道中可见孔状的内皮。外膜位于血管最外层，主要由结缔组织构成。 外膜通过结缔组织与周围基质相连。复杂的血管系统在形成过程中所包含的步骤在细胞水平已经阐明。在胚胎形成早期，即人胚胎约第3周，间叶细胞开始分化为血液血管干细胞(Sadler和Robinson，1993；Risau和Flamme，1995)。这种原位分化可形成血岛和早期较小的造血细胞集落。团块周缘的细胞可分化为成血管细胞即血管内皮祖细胞，开始形成管腔；团块内部的细胞则分化为血细胞。血岛与周围血岛融合可形成原始的血管管道，即初级毛细血管丛，这种现象称为“血管发生”(Risau等，1988)。血管丛的发展经过重建(多余血管的萎缩)、修整(大、小血管的生成)、管腔形成、外周内皮支持细胞的募集和出芽过程(Risau，1997)。 总体而言，这些过程称为血管生成，即由原始血管丛中相同的毛细血管分化而来的新血管(Risau，1988)胚胎中的多数血管通过血管生成而来，儿童或成人的血管生成反应中也存在相同的过程。胚胎时期血管树的发育包含较为复杂的连锁反应，许多分子在特定的步骤中发挥非常关键的作用。已知一些基因在血管发生、内皮细胞分化(Shalaby等，1995)、和(或)血岛形成以及组织过程中是必需的(Fong等，1995；Carmeliet等，1996a；Carmeliet等，1996b；Ferrara等，1996)。其他的基因参与血管生成、出芽和初级毛细血管丛的重建(Dumont等，1994a；Du-mont等，1994b；Ofermanns等，1997；Pereira等，1999；Sato等，1995：Visvader等，1988：Wang等，1997a：Wang和Anderson，1997；Wang等，1997b；Wang等，1997c)。已经明确一些基因对血管周支持细胞的募集(Oshima等，1996；Suri等，1996；Kuo等，1997a；Kuo等，1997c；Lindahl等，1997)、和(或)维持血管的完整性(Sato等，1995；Kuo等，1997a；Kuo等，1997b；Kuo等，1997c)非常重要。此外，一些特定的基因对于明确动脉、静脉表型也是非常必需的(Wang和Keiser，1998；Wang等，1998a；Wang等，1998b)。 内皮细胞的分化和成熟伴有平滑肌支持层的形成。尽管平滑肌细胞主要起源于间叶组织，但主动脉弓血管壁含有的大量平滑肌细胞却来源于神经嵴(Nakamura，1988；Kirby和Waldo，1995)。平滑肌前体细胞向进化中的内皮管迁移，并分化为动、静脉壁的平滑肌细胞和毛细血管内的周细胞。血管系统逐渐开始供应所有组织，少数如眼玻璃体、晶状体、角膜和发育中的软骨除外。应用转基因技术研究已经发现，一些调节发育过程中连锁反应的分子参与血管网络的形成。较为明显的是酪氨酸激酶受体，在血管内皮细胞及其配体中表达(Hanahan，1997)。Vegfr2基因(血管内皮细胞生长因子受体2，或Flk-1)缺失的小鼠，由于不能进行内皮细胞分化和血管形成，在胚胎第8.5天死亡(Shalaby等，1995)Vegfrl+(Flt-1)小鼠也会在胚胎大约第8.5天死亡，其原因并不是内皮细胞分化或增殖中断，而是由于血管生成受阻和血岛结构缺失(Fong等，1995)。 Vegf是一种功能强大的内皮细胞有丝分裂原(Ferrara等.1992)，如果这个编码配体的基因道到破坏，杂合子血岛形成受阻、出芽减少，说明体内必须严格控制VECF浓度(Carmeliet等，1996a；Carmpeliet等，1996b；Ferara等，1996)。然而，Vegfrl和Vegfr2杂合小鼠可正常存活，其原因可能是Vegfrl和Vegfr2同样可以与其他配体结合。已知的5个由Vegf基因编码的Vegf亚型也可以与多种配体结合(Neufeld等，1999)。总之，VEGF信号调控着血管形态发生的早期阶段，包括内皮细胞分化、血岛形成和组织、原始血管丛的形成和发育性血管生成：在一些细胞内信号分子敲除的纯合子小鼠中，同样也可以观察到血管病变。GAlpha13缺失(G蛋白al3亚单位特征不明显)可导致内皮细胞不能形成正常的血管(Offermanns等，1997)，孤核受体Coup-TYII缺失可导致心脏发育畸形和初级毛细血管丛的重建缺陷(Pereira等，1999)。 Sosl(sonofsevenless1)作为一种对于Ras活化非常重要的鸟苷酸交换因子，其基因缺失可导致大血管扩张和出血(Wang等，1997a；Wang和Anderson，1997；Wang等，1997b；Wang等，1997c)。Mck1无效等位基因(有丝分裂原激活激酶或MAPK激酶)或Shp2(SH2酪氨酸磷酸酶)的纯合性可分别表现为卵黄囊或胎盘血管再生障碍(Saxton等，1997；Giroux等，1999)。此外，转录因子Sel/tal(碱性螺旋-环-螺旋蛋白)和Tel-1(Ets相关因子)缺失，可导致卵黄囊初级毛细血管丛重建受阻(Wang等，1997a；Wang和Anderson，1997；Wang等，1997b；Wang等，1997c；Visvader等，1998)。这些在形态发生早期就表现出来的严重表型，说明这些蛋白在血管发生和血管生成的特定发展阶段中是必需的，其在人类血管性疾病中的病理生理作用有待探讨。 内皮细胞分化和增殖是血管形态发生过程中的重要起始步骤，之后的迁移和存活则是最重要的阶段。已知内皮细胞与邻近周围细胞和细胞外基质的黏附具有抗凋亡的作用(Brooks等，1994a；Brooks等，1994b)，但血管生成则需要细胞外基质的溶解。因此，不难理解基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂可抑制血管生成(Murphy等，1993；Hiraoka等，1998)、VE-钙黏附蛋白(血管内皮钙黏附蛋白，对于内皮细胞间黏附非常重要)降解可阻碍参与内皮细胞凋亡的血管组织化(Carmeliet等，1999a；Carmeliet等，1999b)。与之相比，尽管α整合素对于血管生成非常重要(Friedlander等，1995：Bader等，1998)，但是α整合素基因敲除小鼠却意外地表现出广泛的血管发育。血管黏附分子1基因敲除的胚胎通常会由于严重的心脏发育失调面死亡(Kwee等，1995a；Kwee等，1995b)。因此，内皮细胞黏附和基质重建对于血管发育至关重要。血管疾病也可由编码对凝血系统非常重要的蛋白的基因遭到破坏而引起。血管畸形患者通常不会出现出血。在最近的综述中曾讨论过鼠类的表型(Carmeliet和Collen，1997；Carmeliet和Collen，1998a；Carmeliet和Collen，1998b；Carmeliet等，1998)。也有一些已知的其他关于血管发育的调节因子，如胸苷磷酸化酶(或PD-ECGF，血小板衍生内皮细胞生长因子)可促使胸苷释放2-脱氧-D-核糖1-磷酸盐，其细胞外浓度增高，从而激发内皮细胞迁移(Moghaddani等，1995)。 此外，D-葡萄糖也有类似作用(Vogel等，1993)。糖类诱导的细胞迁移的调节是由于糖类进人胞内，受体结合还是非受体调节机制，以及它们在脉管性疾病发病机制中的作用均尚未阐明。基因破坏导致的多数鼠类表型可为杂合子正常或纯合子性致死。因此，这些动物模型仅仅强调了一些发育早期的关键分子。这些鼠类的表型和人类不同，人类的疾病是由单一显性突变或者双拷贝隐性突变(保留残余功能)引起。尽管鼠类和人类的生理学存在差异，但已知的这些鼠类基因，有可能是引起人类脉管性疾病的原因，这些基因可能调节血管生成的生理或病理生理过程，进而调节可引起脉管性疾病的信号通路。脉管性疾病是脉管形态发生中的局限性缺陷，分为血管肿瘤和脉管畸形两类。这些异常可能是由调节血管发生和血管生成的信号通路障碍所致，因此阐明其中的分子机制备受关注。对调节正常血管发生的分子的了解，将为控制病理性血管生成和改进脉管性疾病的治疗提供新的手段。由于一些常见病如糖尿病和癌症也涉及血管生成失调，因此，关于调控血管生成的分子机制越来越受到关注。 |
