Olsen实验室对婴幼儿血管瘤的跟踪调查发现，除了散发病变，婴幼儿血管瘤的发生具有家族性。他们检测了参与内皮细胞增殖、迁移、对细胞外基质的黏附和调节VECF-A表达的24个基因。在人肿瘤内皮细胞标志物(TEM8)和VEGFR-2中，检测到胚系突变的危险因子(Jinnin等，2008)。TEM8在肿瘤血管中表达(StCroix等，2000)，其N-末端结构域编码炭疽毒素受体(ANTXR1)(Bradley等，2001；Wem-er等，2006)。Jinnin及其同事鉴定，TEM8的突变是由于G-A转换引起的，在跨膜结构城中苏氨酸取代丙氨酸。将突变的TEM8基因导人正常成人的内皮细胞中，VEGFR-1表达减少，VEGFR-2及其下游靶点的活化增加，表明突变的TEM8具有显性负效应VEGFR-2突变是由T→C转换引起的，在受体细胞外结构域中精氨酸取代了半胱氨酸。当突变的VEGFR-2在HDMEC中过表达时，VEGFR-1减少受限，而在携带突变VECFR-2HemEC中野生型VEG-FR-2过表达时，VECFR-1恢复到正常水平且活性降低，即磷酸化的VECFR-2。这些结果表明，VEGFR-2突变中精氨酸替代半胱氨酸，导致其功能丧失。综上所述，这些基于内皮细胞测得的突变风险因素提供了一种假说，VEGFR-2和TEM8胚系突变产生一种膜蛋白复合物，负调节β1整联蛋白活性，从而使VECFR-I的T细胞核因子(NFAT)转录活化(图3-17A)。因此，VEGFR-2或TEM8的突变，使HemEC中VEGFR-1的表达量降低，与血管痛组织中VEG-FR-1低表达水平一致(Jinnin等，2008：Pieard等，2008)。VEGFR-1高亲和力结合VEGF-A，从而阻断VEGF-A与内皮信号转导受体VEGFR-2的结合TEM8或VEGFR-2突变的结果是降低VEGFR-1的表达量，使VEGF-A更容易结合并激活VEGFR-2，最终导致HemEC的增殖(图3-17B)。这些研究阐述了要幼儿血管瘤发病机制中的分子途径。这种机制为抗VEGF-A制剂或VEGFR-2激酶抑制剂在血管指治疗中的应用提供了基础。 |
