雷帕霉素是吸水链霉菌产生的一种大环内酯类抗生素。早期研究发现，雷帕霉素具有免疫抑制作用，首先被用于肾脏移植患者术后的免疫治疗；进一步研究发现，雷帕霉素有抗冠状动脉再狭窄的作用，又被用于药物洗脱支架。其后的研究发现，雷帕霉素具有抑制细胞增殖和中断细胞周期进程的作用，而被逐渐应用于肿瘤治疗，其衍生物坦西莫司和依维莫司已被批准用于治疗肾细胞癌。雷帕霉素的主要靶向蛋白为哺乳动物雷帕霉素靶分子（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）属于磷酸肌醇3激酶（PI3K）相关激酶家族下游的信号转导因子，在细胞增殖生长、血管发生中起着重要作用，越来越多研究发现，雷帕霉素能有效治疗脉管异常疾病。 1.1雷帕霉素的作用机制 mTOR有两种不同的复合物，分别是mTORC1和mTORC2。mTORC1主要调节蛋白质合成和细胞周期进程，经过上游信号通路活化的mTORC1磷酸化并活化核糖体蛋白S6和翻译抑制因子4E-BP1，后者形成eIF4E复合物，与S6一起参与翻译、编码细胞周期调节蛋白，通过mRNA编码蛋白的选择性翻译，来促进细胞增殖及促使血管形成。雷帕霉素主要通过与mTOR复合物结合，阻断级联反应的进行，从而抑制细胞增殖与血管发生。近年来，越来越多的研究发现，雷帕霉素在治疗脉管异常疾病时有着较好的效果。 1.2雷帕霉素在脉管肿瘤治疗中的应用 雷帕霉素在多种脉管源性肿瘤显示出较好的缓解率。但因疾病发病率较低，目前多为个案报道。在目前临床应用中，雷帕霉素在治疗卡波西样血管内皮瘤、卡波西样淋巴管瘤病（Kaposiformlymphan-giomatosis，KLA）、淋巴管肌瘤病（Lymphangioleiomy-omatosis，LAM）等脉管源性肿瘤中显示出较好疗效。 雷帕霉素最早2011年即有报道在治疗伴有血小板减少（Kasabach-MerrittPhenomenon，KMP）的难治性卡波西样血管内皮瘤（KaposiformHemangioen-dothelioma，KHE）具有较好的治疗效果。后续又有多篇报道证实，该药在KHE治疗中的显著疗效，包括血小板提升、瘤体明显缩小，疼痛或伴随的功能障碍减轻或消失等。对于KLA及LAM的治疗，雷帕霉素同样显示出了一定的治疗效果，包括肿块的缩小，肺不张、胸膜融合等症状消失肺及肺功能的改善。 1.3雷帕霉素在低流量脉管畸形治疗中的应用 脉管畸形包括来源于毛细血管、静脉、动脉、淋巴管的畸形，导致脉管结构异常，临床上用介入、手术等方式进行治疗。然而，可通过手术治愈的患者数量有限。普萘洛尔、皮质类固醇等已广泛应用在血管瘤的治疗中，但仍无法用于脉管畸形的治疗中。雷帕霉素有抗血管形成和抗增殖的作用，研究显示雷帕霉素用于脉管畸形的治疗具有较好的疗效。应用脉冲染料激光治疗葡萄酒色斑时，同时外用雷帕霉素可增加PDL治疗PWS的疗效，可能是通过抑制激光治疗后葡萄酒色斑病灶内的血管新生而达到疗效的。 对于其他低流量脉管畸形，包括静脉畸形、淋巴管畸形及复杂脉管畸形治疗等，均可应用雷帕霉素进行治疗。对于难治型VM患者，雷帕霉素的疗效主要体现在减少疼痛、病灶内出血、病灶大小、缓解功能障碍和改善外观，但是该药物用于治疗VM的停药时机的选择及停药后是否存在复发现象，仍待临床研究及长期随访以进一步确认。对于淋巴管畸形的治疗，雷帕霉素的优势主要在于不适用于硬化或手术切除的弥散性微囊型淋巴管畸形或无法手术的淋巴管畸形（如眶内淋巴管畸形），可通过该药物口服治疗来减少病灶体积，以谋求进一步的手术切除。 1.4雷帕霉素在复杂脉管综合征治疗中的应用 雷帕霉素应用于复杂性脉管异常综合征的治疗也偶有报道，尤其对于前期常规一线治疗方式无效或复发的情况下，予以的尝试性治疗。目前已知有部分改善病情的复杂脉管性综合征包括但不仅限于KT综合征、蓝色橡胶水泡痣综合征（Bluerubberblebnevussyndrome，BRBNS）、Maffucci综合征及婴幼儿血管瘤相关的PHACE综合征等。因此，雷帕霉素在脉管性疾病的治疗适应证方面仍需进一步确认。 1.5雷帕霉素相关副作用 已有的临床报道提示，雷帕霉素临床耐受性较好，副作用主要包括口腔粘膜炎、头痛、恶心、头晕、鼻出血、高血压和关节疼痛等，这些副作用与剂量相关，并且为可逆的，尚未发现雷帕霉素具有明显的肾毒性。实验室检查异常包括血小板减少，白细胞减少，血色素降低，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高血糖，肝酶升高，乳酸脱氢酶升高，低钾，低镁血症等。同时，与其他免疫抑制剂类似，雷帕霉素有增加感染的机会，并有导致感染死亡的病例报道，故在婴幼儿患者中应谨慎使用。 |
