普奈洛尔在治疗婴幼儿浅表性血管瘤与深部血管瘤的临床疗效分析 ...

       血管瘤是最常见的婴幼儿良性肿瘤，发病率为10％。多见于婴幼儿的头面、颈部，次为四肢、躯干等部位，也可发生在粘膜及深部组织器官内。位于乳头状真皮层和（或）网状真皮层的血管瘤称为浅表血管瘤，位于皮下组织的血管瘤称为深部血管瘤，混合型血管瘤同时具有表浅血管瘤和深部血管瘤。重症血管瘤会引起严重的并发症，导致毁容、功能损害甚至危及生命。普萘洛尔用于治疗血管瘤是由ＬｅａｕｔｅＬａｂｒｅｚｅ等［1］无意发现的。我们选择应用普萘洛尔治疗过的婴幼儿血管瘤患儿40例，其中包括浅表血管瘤患儿20例（治疗组Ａ），深部血管瘤患儿20例（治疗组Ｂ）。按照用药时间进行观察，比较两组：包括用药时间长短及用药剂量、瘤体缩小的程度、治愈率、复发率等之间进行比较。并总结报道如下。

       1临床资料

       1.1一般资料 根据Ｗａｎｅｒ和Ｓｕｅｎ［2］的血管瘤分类方法（位于乳头状真皮层和（或）网状真皮层的血管瘤称为浅表血管瘤，位于皮下组织的血管瘤称为深部血管瘤，混合型血管瘤同时具有表浅血管瘤和深部血管瘤。根据病史和临床表现，并结合彩超或ＣＴ、ＭＲＩ检查有选择性的选择浅部血管瘤患儿20例，为治疗组Ａ，包括男7例，女1３例；年龄３6天～12个月，平均年龄4.8个月；体重３.6～11.4ｋｇ，平均为5.81ｋｇ。部位：头颈部15例，四肢2例，前胸2例，会阴部1例。深部血管瘤患儿20例，为治疗组Ｂ，包括男5例，女15例；年龄2～12个月，平均年龄5.９个月；体重4.5～1３.5ｋｇ，平均为6.74ｋｇ。部位：头颈部17例，上肢2例，会阴部３例。两组病例此前均未接受过其他方法治疗。

       1.2治疗前检查治疗方案征得患者家属同意并签署知情同意书。治疗前均接受心脏彩超、心电图、血常规检查，均接受肝、肾功能和血糖及甲状腺功能检查。28例血管瘤患儿分别行彩超或ＣＴ、ＭＲＩ检查，确定20例深部血管瘤患儿。另8例为浅部血管瘤患儿，还有12例患儿直接从外观及查体可确诊为表浅血管瘤。排除气管炎、肺炎、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞及急性心衰等疾病，排除哮喘家族史。

       1.３病例特点1）年龄在1岁以内；2）发病过程：出生时或生后7～10天出现“蚊咬”状或“针尖样”红点，或出生时即为片状，之后出现斑片扩大或皮肤下软肿物，有8例出生时无症状；都有迅速生长病史，并且瘤体都处于不同程度的增长期；肿物表面有的生草莓状或地图状无规则；深红色或淡蓝色，压之退色或缩小。３）20例深部血管瘤患儿中有腮腺血管瘤11例，瘤体大小程度不等。

       2治疗方法

       2.1口服普萘洛尔剂量按1.0～1.5ｍｇ／ｋｇ体重（年龄≤2.5个月者1.0ｍｇ／ｋｇ＞2.5个月者1.5ｍｇ／ｋｇ），早饭后0.5ｈ（一般安排在上午8：３0左右），1次／ｄ。选择的40例血管瘤患儿服药初期均住院观察，服药后连续监测患儿生命体征的变化，口唇有无紫绀，每次服药后1、2、３和6ｈ分别测量心率，一旦发生危险马上抢救治疗。并观察患儿有无腹泻及睡眠改变。住院观察7～10ｄ，无异常症状和体征者，出院后由家属协助每天用药，连续服用2～5个月。期间若患儿有将药物吐出，应按量补服。4周后复诊，并重新测量体重，按所测体重调整所服用的约物剂量，并随时联系家属，及时准确得知瘤体变化及消失时间。

       2.2收集相关数据测服药前心率及服药后1ｈ、３ｈ、6ｈ心率，共4天；测服药前患儿血糖，服药后禁食2ｈ并测服药后2ｈ患儿血糖，共4天。服药后4周，检测肝功能、肾功能；服药后8周检测甲状腺功能：服药前、服药后测肿物大小、观察肿物颜色及张力变化；有的深部血管瘤患儿通过用眼观察大小不准确，可以通过彩超等辅助检查，准确测量。治疗期间应注意观察患儿精神、食欲、睡眠、胃肠道反应等情况。并持续表1治疗组Ａ和治疗组Ｂ疗效观察（治疗或观察2个月时比较），即服药至8周时，比较两组瘤体缩小的程度，治愈率；继续治疗第二个疗程结束后，继续比较两组瘤体缩小的程度及治愈率。直到有一组治愈率达到100％时，比较两组用药时间与瘤体缩小的程度的关系，比较瘤体的部位与用药时间长短的关系。定期随访３～10个月后，比较两组的复发率。从而得出普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤是安全可靠有效的，并且普萘洛尔治疗深部血管瘤的效果优于治疗浅部血管瘤的效果的结论。

       2.３疗效评价标准采用Ａｃｈａｕｅｒ等分级标准进行评价：Ⅰ级（差）瘤体缩小＜25％，Ⅱ级（中）瘤体缩小26％～50％，Ⅲ级（好）瘤体缩小51％～75％，Ⅳ级（优）瘤体缩小76％～100％。

       2.4随访 所有患者均定期随访３～10个月，观察、测量血管瘤大小、质地和颜色变化，拍照记录，服药后每隔2个月复查血常规、血生化（肝、肾功能和血糖）及甲状腺功能（ＦＴ３、ＦＴ4、ｓＴＳＨ）；记录不良反应，并随时对症处理。

       2.5统计学方法数据采用ＳＰＳＳ1３.0进行统计学分析。计数资料采用秩和检验，计量资料采用配对ｔ检验，Ｐ＜0.05有统计学意义。

       ３结果

       ３.1经过观察或治疗一个疗程（8周时）的结果显示，治疗组Ａ：Ⅰ级0例，Ⅱ级2例，Ⅲ级10例，Ⅳ级8例。治疗组Ｂ：Ⅰ级0例，Ⅱ级0例，Ⅲ级6例，Ⅳ级14例。其中治疗组Ａ治愈率20％，而治疗组Ｂ治愈率为60％，治疗组Ａ和治疗组Ｂ效果有显著性差异（Ｐ＜0.05，表1）。二个疗程（16周）时观察治疗组Ａ：Ⅰ级0例、Ⅱ级0例、Ⅲ级３例、Ⅳ级17例。治疗组Ｂ：：Ⅰ级0例，Ⅱ级0例，Ⅲ级0例，Ⅳ级20例。治疗组Ａ与治疗组Ｂ效果有显著性差异（Ｐ＜0.05，表1）。其中治疗组Ｂ已经达到治愈率100％，而治疗组Ａ治愈率为70％。治疗组Ａ继续服药，第三个疗程结束时，其治愈率为100％。定期随访３～10个月后发现：治疗组Ａ有2例患儿复发，复发率10％，继续普萘洛尔治疗，直到治愈。治疗组Ｂ无复发，复发率0％，治疗组Ａ和治疗组Ｂ效果有显著性差异（Ｐ＜0.05，表1）。治疗组Ａ和治疗组Ｂ共40例患儿同时比较服药前与服药后1ｈ、３ｈ、6ｈ心率变化（表2）。第1天服药前与服药后1ｈ、３ｈ心率比较有显著性差异（Ｐ＜0.01），服药前与服药后6ｈ心率比较无明显统计学意义（Ｐ＞0.05），第2天服药前与服药后ｌｈ心率比较有统计学意义（Ｐ＜0.05），服药前与服药后３ｈ、6ｈ心率比较无明显统计学意义（Ｐ＞0.05），第３天服药前与服药后1ｈ心率比较有统计学意义（Ｐ＜0.05），服药前与服药后３ｈ、6ｈ心率比较无明显统计学意义（Ｐ＞0.05），两组之间比较心率变化无统计学意义。考虑患儿服用普萘洛尔后渐耐受，临床上未发现明显心动过等不良反应。两组治疗前后血糖和肝功能、肾功能及血ＦＴＦＴ4、ｓＴＳＨ变化不大，均在正常范围内，无明显统计学意义（均Ｐ＞0.05）。

       ３.2不良反应1）腹泻，12例在服药12ｈ后出现，多数无需治疗，2例患者输平衡液后恢复正常，通常服药2周后腹泻自行缓解；2）睡眠时间增加或减少，5例表现为兴奋、睡眠减少，4例睡眠增加；３）心率减慢，40例均在服药３0ｍｉｎ后出现心率减慢，2ｈ后最慢，可达46次／ｍｉｎ，未予特殊处理。两组病例未出现低血压、低血糖、甲状腺功能以及血象异常、肝肾功能损害等不良反应。

       4讨论

       血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，是以内皮细胞过度增生为特征的肿瘤，通常在出生时发现，出生后5个月内快速生长，９个月后每年以10％的速度缓慢消退，直至完全或不完全消退，消退的瘤体组织以脂肪和纤维组织代之，瘤体表面皮肤松弛或形成瘢痕。对于大多数增殖期血管瘤不需要特殊治疗，但有些生长在面部，严重影响患儿容貌，并且有的血管瘤在增殖期发展迅速，并发感染、溃疡、出血、血小板减少，继发畸形，引起功能障碍，甚至危及生命，所以必须重视婴幼儿血管瘤的治疗。目前治疗婴幼儿血管瘤的方法很多，包括激素治疗、干扰素注射治疗、硬化剂注射治疗、激光治疗及手术切除治疗等，但无论哪种方法，都不可避免地存在一定程度的副作用。自从ＬｅａｕｔｅＬａｂｒｅｚｅ等无意发现普萘洛尔用于治疗血管瘤有效后，便开创了普奈洛尔治疗婴幼儿血管瘤的先河。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的机制目前尚不清楚，考虑为：1）促使血管收缩，致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；2）通过抑制血管内和成纤维细胞生长因子的表达，从而促进瘤体消退；３）促发瘤体毛细血管内皮细胞的凋亡［３］。

       经过两年来的研究，国外有些学者［4］还是认为其作用机制可能跟血管收缩及促进内皮细胞凋亡有关。普萘洛尔是非选择性竞争制肾上腺Ｂ受体阻滞剂，其药理学机制为：通过与Ｂ肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对Ｂ受体的激动作用。应用普萘洛尔后可能发生的不良反应包括心动过缓、心力衰竭、低血压、低血糖、支气管痉挛、睡眠障碍、疲乏以及胃肠不适等，但这些不良反应极少发生且仅在剂量大于2ｍｇ／ｋｇ／ｄ时出现［5］。所以结合普萘洛尔的药理作用，检测患儿治疗前后心率、血糖、肝功能、肾功能、甲状腺功能等的变化，在本次的40例患儿中，治疗前后血糖、肝功能、肾功能、甲状腺功能都无变化，治疗前后对比无统计学意义，而心率在服用第1天变化较大（服药前与服药后1ｈ、３ｈ心率对比有显著差异），第2、３天仅服药后1ｈ与服药前比较有差异，且无明显心动过缓等现象发生，服药8周后疗效较好，偶有患儿出现腹泻、食欲不振等现象，可自行缓解，未发现明显不良反应，如严重低血糖、低血压、雷诺样四肢冰冷等。故证实普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤是安全的。两组患者服药24ｈ后，瘤体张力均有不同程度减小、体积缩小，患病部位皮肤红色变淡；服药后5～7ｄ时以上表现最显著。并且瘤体越大体积缩小越明显。经过观察和治疗8周时（一个疗程）的结果显示，治疗组Ａ：Ⅰ级0例，Ⅱ级2例，Ⅲ级10例，Ⅳ级8例。治疗组Ｂ：Ⅰ级0例，Ⅱ级0例，Ⅲ级6例，Ⅳ级14例。16周（二个疗程）时观察治疗组Ａ：Ⅰ级0例，Ⅱ级0例，Ⅲ级３例，Ⅳ级17例。治疗组Ｂ：：Ⅰ级0例，Ⅱ级0例，Ⅲ级0例，Ⅳ级20例。其中治疗组Ｂ已经达到治愈率100％，而治疗组Ａ治愈率为70％。治疗组Ａ继续服药，第三个疗程（24周）结束时，其治愈率为100％。定期随访３～10个月后发现：治疗组Ａ有2例患儿复发，复发率10％，继续普萘洛尔治疗，直到治愈。治疗组Ｂ无复发，复发率0％。从本次临床研究上看普奈洛尔治疗婴幼儿血管瘤无论是浅部血管瘤还是深部血管瘤都是有效的，但从上述分析来看普奈洛尔治疗深部血管瘤的疗效要优于浅部血管瘤的疗效。