血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率高达1％～15％。血管瘤位于头颈部占75％，躯干部占25％，也有少数发生在黏膜、肌肉、骨骼、内脏等部位。血管瘤从本质上可分为2种：一种系胚胎发育过程中血管发育失常，血管过度发育或分化异常导致的血管畸形（错构瘤），一种系因血管内皮细胞异常增殖产生的真性肿瘤。婴幼儿的血管瘤具有自然消退现象，但血管瘤的破坏性［毁容、破坏功能以及卡－梅（Ｋ－Ｍ）综合症］是不可忽视的。婴幼儿血管瘤的发病机制目前意见尚不统一，普遍认为是由于血管生成因子与抑制因子失衡造成的。血管生成因子有很多，目前已发现的与增生期婴幼儿血管瘤关系最密切的，是血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）［1］。 1硬化剂 硬化剂瘤内注射治疗血管瘤方法简单、易于掌握、疗效肯定，是治疗血管瘤常用方法之一。主要适用于范围较小的毛细血管瘤、混合型血管瘤、海绵状血管瘤的治疗。其作用机制是促进血液中蛋白凝固，使血小板黏附形成血栓，导致血管闭塞。常用作硬化剂注射的药物有：5％鱼肝油酸钠、5％乙醇胺油磷酯、33％高渗氯化钠、50％葡萄糖、20％水杨酸钠、50％奎宁乌拉坦、尿素、沸水、无水酒精、消痔灵液、十四烷基硫酸钠等［2］。硬化剂治疗的并发症包括过敏反应、中毒反应、皮肤黏膜坏死、遗留瘢痕以及感觉或运动神经功能障碍等，且只能对小面积、病变位置较浅的血管瘤进行治疗，治疗不彻底非常容易复发。如果硬化剂疗法用于治疗未成年人，残留物还将影响孩子正常发育。 2抗肿瘤药 这类药物主要采取瘤体注射，常用的药物有平阳霉素［3］和Ａ群链球菌制剂（沙培林）［4］。平阳霉素注射前30ｍｉｎ口服非那根，将平阳霉素2ｍｇ以0.9％氯化钠溶液3ｍＬ＋2％利多卡因1～2ｍＬ溶解，穿刺瘤体见回血后，将药物注入。沙培林注射前需经青霉素皮试阴性后，以2ｋＥ（1ｋＥ相当于0.1ｍｇ的干链球菌加2700Ｕ的青霉素）沙培林溶解在5～10ｍＬ0.9％氯化钠溶液中，作瘤体内注射。国外将长春新碱作为抗血管内皮瘤，特别是合并卡－梅综合征有效治疗药物。皮肤病学者Ｅｎｊｏｌｒａｓ等采用长春新碱（ＶＣＲ）按1ｍｇ·ｍ－2静脉注射治疗9例婴幼儿危及生命的血管瘤［5］。平阳霉素治疗血管瘤的不良反应为发热、局部肿胀、疼痛、组织变硬、皮肤色素沉着等。黏膜下注射过浅可能出现溃烂，停药后可自愈。沙培林治疗过程中可能出现的红肿、发热及局部灼热感等症状。长春新碱常见的不良反应有便秘、腹痛、外周神经病变等。 3抗血管生成药物 3.1干扰素 病灶内注射干扰素治疗血管瘤是近年来临床上的一种新的尝试。台湾学者［６］从1994年1月至2005年12月使用α－干扰素连续成功治疗21例婴幼儿危险性血管瘤患者，第1周每日使用α－干扰素5×104ＩＵ·ｋｇ－1，第2周增至每日1×105ＩＵ·ｋｇ－1，疗程６～12个月。95％的患者12个月内瘤体减小50％。近年来，关于用干扰素治疗复杂的重症血管瘤的报道日渐增多，有效率达90％。干扰素治疗血管瘤的不良反应表现为消化、造血、神经系统的一系列症状。3.2血管内皮生长因子拮抗剂贝伐单抗（ａｖａｓｔｉｎ）为新型的抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。贝伐单抗结合血管内皮生长因子并防止其与内皮细胞表面的受体（Ｆｌｔ－1和ＫＤＲ）结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成。北京大学许振起报道，瘤内注射贝伐单抗治疗小鼠血管内皮细胞瘤有较明显的效果［7］。ＳａｇｏｎｇＭ等玻璃体内注射贝伐单抗可以治疗脉络膜血管瘤［8］。血管抑素和内皮抑素是迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。目前这2种血管生成抑制剂已进入Ⅰ期临床验证阶段，而它们的联合应用以及与其他抗肿瘤方法的协同治疗也已成为肿瘤研究的热点。 3.3其他 Ｆｒｅｉ－ＪｏｎｅｓＭ等发现使用沙利度胺能减少危及生命的先天性颅内血管瘤的生长速度［9］。Ｍｅｔｚ等使用一种重组人血小板源性生长因子（0.01％的贝卡普勒明凝胶）治疗对标准治疗效果不佳的血管瘤溃疡获得成功［10］。有实验显示双磷酸盐能够减少血清成纤维增长因子－2和血管内皮增长因子的产生，从而具有抑制血管新生和内皮细胞增殖与迁移的能力［11］。 4免疫调节剂 咪喹莫特（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）是一个小分子免疫调节剂，属于非核苷类异环胺类药，有抗病毒及抗肿瘤作用，通过诱导机体产生α－干扰素等细胞因子而发挥作用。现在临床主要用于治疗成人外生殖器和肛周尖锐湿疣。ＳｅｎｃｈａｋＡＪ等［12］局部使用5％咪喹莫特乳膏替代传统疗法治疗3例婴儿面部血管瘤。每日晚上给药，持续3～5个月，3名患者几乎痊愈且无严重不良反应。而近期的一项研究［13］表明每周给药7次，连续使用咪喹莫特乳膏1６周治疗14例婴幼儿血管瘤，有11名患者血管瘤患区颜色明显变浅（Ｐ＝0.008），但是患面未明显缩小。因此认为5％咪喹莫特乳膏局限于浅表血管瘤的治疗。5％咪喹莫特乳膏的不良反应主要是一些局部现象如红斑、结痂等，未见全身不良反应的报道。 5激素 激素目前为治疗血管瘤的首选药物。ＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒＳ等［14］通过小鼠模型研究得出糖皮质激素能抑制婴幼儿血管瘤血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ－Ａ），因此激素治疗血管瘤的机制是通过控制血管瘤毛细血管内皮细胞异常增生，抑制幼稚的新生毛细血管的生成过程，从而使血管瘤提前进入稳定期、消退期，达到治疗血管瘤的目的。此外，血管瘤组织中雌激素水平明显增高，与血管瘤的发生、发展有关。糖皮质激素还可直接抑制雌激素受体的活性，从而使雌激素作用减弱，达到治疗血管瘤的目的。 糖皮质激素治疗血管瘤，包括口服全身治疗及局部瘤内注射疗法。口服治疗血管瘤，适用于面积较大或具有侵袭性的血管瘤及危及生命、影响重要脏器功能的血管瘤。目前国内比较认同的全身治疗方案为口服泼尼松（3.0～5.0ｍｇ·ｋｇ－1，总量不超过50ｍｇ），隔日晨起一次顿服，服8周；第9周减量1／2；第10周，每次服10ｍｇ；第11周，每次服5ｍｇ；第12周停服，完成1个疗程。如需继续第2、3个疗程，可间隔4～６周后重复［15］。但是口服糖皮质激素可以引起一些严重的暂时性并发症，包括真菌感染、高血压、库欣综合征及胃肠不适，长期高剂量使用还将引起生长缓慢及免疫系统异常。ＰａｎｄｅｙＡ等［1６］认为，口服泼尼松龙1～2ｍｇ·ｋｇ－1，隔日1次，治疗有效率达80％，对于＜1岁的患者，有效率还将增加。同时这种较低剂量疗法能减少较大剂量全身给药所带来的不良反应。对常见的小面积、局限性的血管瘤，常采用局部瘤体内注射激素的方式进行治疗，一般可采用糖皮质激素瘤体内注射治疗，简便易行且避免了口服激素带来的全身影响，必要时可反复治疗，直至肿瘤消退。ＧａｗｒｙｃｈＥ等［17］对38例年龄从1个月到14岁的患者进行糖皮质激素注射治疗，局部瘤体内注射曲安奈德（1～2ｍｇ·ｋｇ－1）3～5次，给药时间间隔为5～６周，使用该法治疗瘤体缩小50％以上的患者达47％。近年来常在局部注射的同时联合应用抗肿瘤药如平阳霉素等控制血管瘤［18］。 ６β－受体阻断剂 ６.1普萘洛尔 近来口服普萘洛尔治疗儿童血管瘤越来越受到关注。普萘洛尔治疗血管瘤的机制不明确，可能与缩血管作用有关。ＴａｎＳＴ等［19］认为普萘洛尔通过下调ＲＡＦ丝裂酶原活化蛋白激酶途径从而减少ＶＥＧＦ和碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）的表达；同时通过拮抗Ｇｌｕｔ－1受体而诱导血管内皮细胞的凋亡。ＴａｎＳＴ认为肾素血管紧张素系统在婴幼儿血管瘤治疗中显示出重要的作用。普萘洛尔能抑制肾素的形成从而抑制血管内皮细胞的增殖。ＡｎｎａｂｉＢ等［20］则推测普萘洛尔能抑制ＭＭＰ－9（通过释放ＶＥＧＦ参与血管形成）和人脑微血管内皮细胞（ＨＢＭＥＣ，在肿瘤血管生成方面起着关键作用）的表达而达到抗血管生成的作用。 普萘洛尔自2008年被发现对血管瘤具有显著效果后，多作为使用其他药物或者手术失败后的替代药或者作为辅助治疗药物在使用高剂量糖皮质激素、长春新碱［21］激光治疗时或治疗后使用。具体治疗剂量和疗程并未统一。Ｔｓｉｌｉ－ｇｉａｎｎｉｓＴ等［22］在短期使用高剂量糖皮质激素（静脉注射甲泼尼龙20ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，连续3ｄ）后，口服普萘洛尔（初始剂量0.5ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，10～15ｄ逐渐加到2ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，持续12～18个月，甚至2年）。ＳｔｅｐｈｅｎＭ等［23］最先单独使用普萘洛尔成功治疗婴幼儿血管瘤。初始剂量为0.5ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，在监控生命体征的情况下逐渐加到2～3ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，2～3次·ｄ－1。多数报道口服普萘洛尔的剂量维持在2ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，2～3次·ｄ－1，ＨｏｌｍｅｓＷＪ等［24］认为对于快速增殖的婴幼儿血管瘤，在生命体征受到监测的情况下使用3ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1可以100％使增殖停止，87％消除肿瘤。至于口服普萘洛尔治疗的持续时间，现暂无统一结论，普遍认为至少应该坚持使用至婴幼儿1岁。而ＬｅｂｏｕｌａｎｇｅｒＮ等［21］认为至少应该＞18个月。中途停药将导致血管瘤的复发。 普萘洛尔的不良反应主要有低血压、心动过缓、支气管痉挛、低血糖等。因此在使用普萘洛尔的前48ｈ应该注意生命体征的监测，如血压、血糖、脉搏、甚至有时还需监测电解质、肌酸酐、甲状腺及肝功能能［25］。ＣｒｕｚＯＡ等［2６］认为普萘洛尔引起的不良反应的临床现象容易被发现且解决。例如口服普萘洛尔引起的低血糖将在服药后几小时内出现，只要在服用普萘洛尔后马上进食，并且保持每4～６ｈ规律进食就能将风险降到最低。 ６.2醋丁洛尔 ＬｅｂｏｕｌａｎｇｅｒＮ用醋丁洛尔替代普萘洛尔治疗1例使用普萘洛尔产生严重哮喘的患者，用药后血管瘤无复发及无严重支气管收缩。醋丁洛尔是选择性β1受体阻断药，同时具有拟交感活性和膜稳定作用，比起普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等不良反应小得多。而且醋丁洛尔只需2次·ｄ－1，比起普萘洛尔3次·ｄ－1更易于给药。因此醋丁洛尔有希望作为一线药物治疗声门下血管瘤。治疗方法为口服醋丁洛尔8ｍｇ·ｋｇ－1·ｄ－1，2次·ｄ－1［27］。但是由于用醋丁洛尔治疗血管瘤的病例数较少，醋丁洛尔在治疗血管瘤方面与普萘洛尔是否具有等同效果还有待进一步研究。 7其他 婴儿增殖期皮肤草莓状血管瘤血清雌二醇水平增高，瘤体组织有丰富的雌激素受体，可能与血管瘤的发生与发展有关。三苯氧胺［28］是目前最常用的雌激素受体拮抗剂，有人直接应用三苯氧胺外涂草莓状血管瘤，能有效抑制瘤体生长，促进其进入稳定期和消退期，缩短自然消退过程。制剂给药方便避免口服给药可能发生的肝首过效应及全身不良反应。综合各种给药途径的优缺点和婴幼儿用药的特点如能将普萘洛尔等β受体阻断剂设计为外用制剂将方便患五官和躯干血管瘤婴幼儿的给药。ＰｏｐｅＥ等学者将噻吗洛尔制备成外用凝胶用于血管瘤的局部治疗的报道［32］。这些例子都告诉我们未来血管瘤的治疗药物可以从普萘洛尔入手，通过改变给药途径，改变剂型或采用选择性更高的β1－受体阻断药不断完善现有药物的不足。相信在不久的将来血管瘤治疗药物将得到更大的发展。 |
