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血管瘤论坛 血管瘤药物治疗 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制研究进展

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制研究进展

发布者: 血管瘤论坛   2020-4-3 11:26   1310  

       [提要]血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤,在1岁以下婴儿中的发病率约为10%,其中约60%发生于头颈部。少数重症或多发性血管瘤可继发严重并发症,影响外形、功能甚至危及生命,必须早期进行干预。研究发现,普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤具有良好效果,但其具体作用机制尚不清楚。本文对普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制及研究进展做一综述。

       血管瘤又称为婴幼儿血管瘤(infantilehemangioma,IH),在早产儿或低体重新生儿中的发病率高达22%[1],女性比男性更易发生(性别比约为3~5∶1),具有独特的临床表现,通常在1岁以内有一个快速增殖期,随后进入自行消退期,一般消退期可持续5~9a。据文献报道,1岁时血管瘤的消退率约为10%,5岁时约为50%,7岁时可达70%[2],血管瘤较易发生于白种人,发病率约为10%~12%。发生于头颈部的血管瘤,80%为单个病灶[3]。血管瘤的治疗方法有多种,主要包括药物治疗(激素、化疗药物等)、冷冻治疗、放射治疗、激光治疗、手术切除等。每种治疗方法均有一定的并发症产生,甚至严重的后遗症,如瘢痕增生、功能障碍等,故目前对其治疗尚无统一的标准,也缺乏随机临床对照研究[4],主要依靠医师的临床经验。2008年,法国儿科医师Léauté-Labréze,在使用普萘洛尔治疗1例肥厚梗阻性心肌病和1例心输出量增加同时伴有颜面部血管瘤的患儿时,意外发现血管瘤颜色变浅,质地变软,体积缩小。随后对另外9例颜面部血管瘤患儿,在征得患儿父母同意后,使用普萘洛尔治疗,24h后,血管瘤病变范围均不同程度缩小,颜色变浅,质地变软,并未出现严重不良反应。这一偶然发现,引起了国内外众多学者的高度关注,应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的报道越来越多,普萘洛尔逐渐成为婴幼儿血管瘤治疗的一线药物。但其具体作用机制尚不清楚,有待深入研究。

       1 普萘洛尔的药理作用[6]

       普萘洛尔能竞争性阻断β受体,大剂量应用尚有膜稳定作用,抑制Na+内流,从而产生抗心律失常作用。具体表现在:①降低自律性。抑制窦房结、心房、浦肯野纤维的自律性,降低儿茶酚胺所致的迟后去极而防止触发活动;②减慢传导。在其阻断β受体时,并不影响传导速度,但当血药浓度超过100ng/mL时,由于膜稳定作用,可明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导;③对动作电位时程和有效不应期的影响。普萘洛尔对房室结的有效不应期有明显的延长作用。口服后胃肠道吸收较完全(90%),1~1.5h血药浓度达峰值,但进入全身循环前即有大量被肝脏代谢而失活,生物利用度为30%。与血浆蛋白的结合率很高,为93%,半衰期为2~3h,经肾脏排泄,主要为代谢产物,小部分(<1%)为原形物。不能经透析排出。

       2 临床效果评价

       根据普萘洛尔治疗心脏病时会出现的并发症,结合患者人群年龄较小等方面的因素,有学者[7]提出,除心脏疾病、哮喘等外,3个月以上的患儿可在家中监测用药,不足3个月的患儿建议住院观察,同时要注意监测患儿生命体征、血糖、心电图、超声心动图等指标。Tan等[8]建议初始剂量为0.25mg/kg(2次/d),开始4h严密监测生命体征,若无明显副作用,则以后每隔24h剂量增加0.5mg/kg(2次/d),直至药物剂量达到2mg/kg·d。秦中平等[9]对58例婴幼儿血管瘤患者按1.0~1.5mg/kg口服普萘洛尔,每天1次,动态观察和记录血管瘤大小、质地、颜色变化,服药后24h,所有患儿瘤体张力均有不同程度减小,颜色变淡,体积缩小,5~7d内变化最为明显。深部血管瘤的疗效显著优于表浅型血管瘤,但不同部位血管瘤之间疗效无显著差别。主要不良反应为心率减慢(100%)、腹泻(37例,63.8%)和睡眠改变(21例,30.2%),但均未造成严重影响,经对症处理,全部恢复正常。Holmes等[10]对31例处于快速增殖期的血管瘤患者口服普萘洛尔,初始剂量为0.5mg/kg,严密监测,若生命体征平稳,最高剂量可达3mg/kg·d(分3次给药),结果所有血管瘤均停止生长,其中87%的血管瘤明显消退,未发现严重并发症。关于用药剂量和方法,目前尚无明确统一的标准,依赖于临床医师的经验。有学者[11-12]通过体外研究,发现普萘洛尔降低肿瘤干细胞和胎盘内皮细胞增生的药效与所用剂量有关,提示临床疗效的优劣可能与一定范围内的用药剂量成比例。

       计划停药时,也应缓慢减量,注意监测血管瘤有无反弹,若反弹,仍可继续使用普萘洛尔。Blanchet等[13]的临床观察发现,在消退期血管瘤,使用普萘洛尔依然有效。Jephson等[14]使用普萘洛尔治疗l例患有95%气道阻塞的声门下血管瘤伴喘鸣的婴儿,初始剂量为lmg/kg·d,第2周剂量增加至2mg/kg·d,2d后,患儿喘鸣消失;5周后,经纤微喉镜和支气管镜检查,血管瘤体积减小,气道阻塞减小至50%~60%,喘鸣未再发作;5个月后,瘤体继续减小,无明显不良反应,避免了长期使用激素治疗和气管切开等。Kim等[15]报道6例患有大面积溃疡的血管瘤患者,口服普萘洛尔2~6周后,溃疡面明显改善,同时血管瘤颜色变浅,质地变软,范围缩小,建议在密切观察的情况下,对溃疡型血管瘤给药剂量为2mg/kg·d。

       临床应用的β受体阻滞剂除普萘洛尔外,还有醋丁洛尔等。Blanchet等[13]报道口服醋丁洛尔治疗3例婴幼儿声门下血管瘤,其中2例效果明显,从开始的2mg/kg·d,增加剂量至8mg/kg·d,分2次给药,未见明显的并发症及不良反应。

       在法国,内科医师应用醋丁洛尔治疗高血压已经很普遍,它是唯一被权威机构承认的可以市售的β受体阻滞剂,此外还有口服溶液(40mg/mL),更适合婴幼儿患者。噻吗洛尔也是一种β受体阻滞剂,Ni等[16]对4例3~10个月的面颈部血管瘤患儿应用噻吗洛尔滴眼液涂抹,每天2次,经过2~4个月的治疗后,血管瘤颜色变浅,质地变软,范围缩小,未见不良作用。

       临床上,也有一些患者对普萘洛尔治疗效果不佳。Truong等[17]认为,当应用一段时间普萘洛尔后,病变没有停止生长或无明显变化时,应当取活检,明确病理并且做免疫组化葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)染色,除了婴幼儿血管瘤外,其他相似的病变还包括化脓性肉芽肿、丛状血管瘤、Kaposi型血管内皮细胞瘤、快速消退型先天性血管瘤及不消退型先天性血管瘤等。只有婴幼儿血管瘤对葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)的特异性较强。Peridis等[18]搜索多个数据库中关于普萘洛尔治疗婴幼儿气道血管瘤的文献,采用Meta分析,将普萘洛尔的治疗效果与糖皮质激素、CO2激光及长春新碱等的治疗效果进行比较,通过对36例符合纳入标准的病例研究,发现普萘洛尔治疗婴幼儿气道血管瘤的疗效明显优于其他3种治疗方法,应该被推荐为临床一线治疗方法。

       3 不良作用

       使用普萘洛尔时,应注意以下问题[6]:

       (1)可通过胎盘进入体内,有报道用普萘洛尔后可致宫内胎儿发育迟缓,分娩时无力,造成难产,新生儿可产生低血压、低血糖、呼吸抑制及心率减慢。尽管也有报告对母亲及胎儿均无影响,但必须权衡利弊,不宜作为孕妇的一线治疗药物。

       (2)可从乳汁分泌少量,故哺乳期妇女慎用。

       (3)老年人对本品代谢与排泄能力低,应适当调节剂量。

       (4)下列情况应禁用:①支气管哮喘;②心源性休克;③Ⅱ至Ⅲ度房室传导阻滞;④重度心力衰竭;⑤窦性心动过缓。

       (5)下列情况应慎用:①过敏史;②充血性心力衰竭;③糖尿病;④肺气肿或非过敏性支气管炎;⑤肝功能不全;⑥甲状腺机能低下;⑦雷诺综合征或其他周围血管疾病;⑧肾功能减退。

       普萘洛尔用于小儿心血管系统疾病的治疗已经40多年,未见发生严重并发症的报道。Graaf等[19]采用普萘洛尔治疗28例婴幼儿血管瘤,其中2例出现低血糖,16例出现低血压,3例出现支气管高敏反应,3例出现便秘,3例出现四肢厥冷,但症状均较轻微,减量或停药后症状缓解或消失。文献报道的其他并发症包括心动过缓、皮疹、胃部不适、腹泻、睡眠改变、易疲劳等,这些症状极少发生。在使用普萘洛尔前,需仔细了解患儿的心血管系统疾病史、哮喘病史等;预防低血糖的发生,最好在进食后服药,使用过程中需密切监测患儿心功能、血压及血糖等生命体征。

       4 作用机制

       目前对普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制尚不明确,提出了许多假说,认为普萘洛尔可以通过促使血管收缩,抑制血管生成、诱发血管瘤内皮细胞凋亡或3种机制联合作用而使瘤体颜色变浅,质地变软,病变范围缩小[20]。

       (1)β肾上腺素能受体属于G蛋白偶联受体家族,它可通过激活腺苷酸环化酶而发挥作用。腺苷酸环化酶体系的激活,使得血液中儿茶酚胺激素通过这一信息传递而发挥作用,儿茶酚胺中的肾上腺素能兴奋β受体,使动静脉短路开放,血压升高,促使血管瘤快速生长。普萘洛尔为β肾上腺素能受体阻滞剂,可阻断这一信号传导通路[21],使血管收缩,促使血管瘤消退。

       (2)目前在血管瘤标本中发现大量间充质细胞、肥大细胞和树突细胞,它们均可产生血管内皮细胞生长因子、细胞增殖因子、碱性成纤维细胞生长因子,在促进增殖期血管瘤血管生成中起着关键作用[22-23]。研究发现[24],β肾上腺素受体能够刺激小鼠胎盘血管内皮细胞形成,而普萘洛尔能选择性地与β肾上腺素受体结合,拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用,从而影响血管内皮细胞因子的表达,抑制血管生成,促使血管瘤消退。

       (3)普萘洛尔还可能通过拮抗GLUT-1,诱导毛细血管内皮细胞凋亡[25],从而抑制血管瘤生长。

       (4)Itinteang等[26]对10例3~10个月的血管瘤患儿取活检,进行免疫组化研究,发现增殖期婴幼儿血管瘤中表达肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)中的2种基本物质,即血管紧张素转换酶(ACE)及血管紧张素Ⅱ(ATR2),后者可以使全身微动脉收缩,外周阻力增大,血压升高。肾素-血管紧张素系统可能与婴幼儿血管瘤的发生有关,普萘洛尔的促使增殖期婴幼儿血管瘤快速消退与RAS系统的关系十分密切。

       (5)细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)由基底膜(basementmembrane,BM)和细胞间质组成,为血管瘤发生、发展的重要组织屏障。基质金属蛋白酶(matrixmeta-lloproteinases,MMPs)对ECM的降解是肿瘤细胞侵袭和转移的关键环节之一,在此降解过程中,常伴有MMPs分泌水平和活性的增高。MMP家族能降解细胞外基质,从而促进婴幼儿血管瘤生长。其中,MMP-9在增殖期婴幼儿血管瘤的内皮细胞表达中明显高于消退期。普萘洛尔可以抑制MMP-9的表达,保护细胞外基质这一重要屏障,抑制血管瘤的快速增殖[27]。

       ( 6)人脑微血管内皮细胞(humanbrainmicrovascularendothelialcells,HBMEC)在肿瘤血管生成中起着十分重要的作用,Annabi等[28]发现,体外培养的高表达β-肾上腺素受体的人脑微血管内皮细胞,加入普萘洛尔后,其表达明显降低,血管生成明显减少。

       (7)Sylvie等[29]的研究发现,普萘洛尔通过G0/G1期细胞周期阻滞,抑制人脐静脉内皮细胞生长因子的表达,这与细胞周期蛋白D1、D3及周期素依赖性激酶CDK6蛋白水平下降有关,HUVECS趋化因子的发展及其不同结构的分化也可受到普萘洛尔影响。普萘洛尔对由VEGF诱导的VEGF2型受体的酪氨酸酶磷酸化具有抑制作用,导致了下游信号如细胞外信号调控激酶1/2和MMP-2分泌减少,使血管瘤停止生长。

       (8)鲁建云等[30]以离体培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC-12)为模型,采用MTT法测定不同浓度的普萘洛尔对人血管内皮细胞的细胞毒作用及增殖影响,发现普萘洛尔对人血管内皮细胞的增殖具有促进作用。细胞试验证实,普萘洛尔浓度在1~16μg/mL时,对正常人血管内皮细胞安全、无细胞毒作用,普萘洛尔治疗血管瘤机制不是细胞毒作用及抑制增殖,而是可能通过其他途径,有待于进一步研究。

       (9)Kleber等[31]提出假设:血管瘤患儿尿液中的MMP-2/9水平高于健康婴幼儿,普萘洛尔通过降低MMP-2/9水平,从而使血管瘤消退。因此,MMP-2/9的水平可以作为疗效的参考。但对22例血管瘤患儿应用普萘洛尔治疗后发现,患儿年龄越小,MMP-2水平越高。应用普萘洛尔治疗2周后,MMP-2水平明显升高,而MMP-9水平在治疗前后无显著差异,这与原先的假设相反。因此,MMPs与增殖、消退期血管瘤及普萘洛尔之间的关系不清,有待进一步研究。综上所述,普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制是多方面的,其中影响血管内皮细胞生长因子VEGF)的表达、抑制血管生成的作用已部分在实验中得到证实,其他推测尚待进一步证实。

       5 展望

       普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤已有3年历史,虽然期间未见严重并发症的报道,但其安全性和有效性仍待长期观察证实,用药时间、剂量及适应证等许多问题尚有待解决。Artman等[32]应用普萘洛尔预防小儿门静脉高血压性脑出血病时,剂量达7mg/kg·d。众所周知,药物的敏感性在不同人种间有一定差别,Zhou等[33]指出,华裔人群对普萘洛尔的敏感性较美国白人高,所以在制定用药安全范围及剂量时应考虑到这一点。国外学者的给药方式以2~3次/d居多。究竟1次服药还是多次服药效果较好,还需要通过比较服药后不同时间血药浓度的变化加以确定。初步研究表明,1次服药较多次服药效果好,且不会增加并发症发生率和严重程度。对于普萘洛尔治疗效果不佳的患者,配合服用糖皮质激素,可明显提高疗效,减少单纯应用大剂量激素的不良作用。在广泛应用普萘洛尔治疗婴儿血管瘤之前,应进行大规模前瞻性、随机性临床对照试验,确定最佳用药剂量和方案。随着成熟稳定的血管瘤动物模型的建立,对其发病机制的研究将不断深入,有望发现更新、效果更好的治疗药物或方法。


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