平阳霉素联合地塞米松瘤体内注射治疗小儿特殊部位血管瘤的疗效 ...

       小儿血管瘤是临床常见的先天性血管良性肿瘤，其中生长在特殊部位的血管瘤，如唇、舌、颜面部等，由于解剖关系复杂，功能特殊，瘤体生长迅速，自行消退率低，易发生溃疡、出血和继发感染等［1］，治疗较为棘手。包括手术在内有创伤性治疗都将导致患儿畸形和功能障碍。若能在血管瘤早期的快速增生阶段，采用非手术方法有效控制血管瘤的发展，促其早日消退，就可能减少对组织结构的破坏，保持形态功能的完整。本研究对收治小儿特作者简介:魏华，男，副主任医师，硕士学位，研究方向为小儿肿瘤。

       殊部位血管瘤行平阳霉素联合地塞米松瘤体内注射治疗27例，对其资料进行总结，以评价平阳霉素联合地塞米松瘤体内注射治疗特殊部位血管瘤的疗效。

       资料与方法1．1临床资料选择2005年1月－2010年12月本院小儿外科及口腔科确诊为特殊部位的血管瘤采用平阳霉素联合地塞米松瘤体内注射治疗，并且选择疗程已结束的27例为研究对象。男14例，女13例;年龄28d～5岁，平均2.5岁。血管瘤发生在唇部、耳部各6例，腮腺4例，乳房、口角处、颊黏膜各3例，鼻部、眼睑各1例。最小为1.0cm×0.6cm，最大为3.0cm×4.0cm。

       1.2方法治疗前无感冒及腹泻症状，近1周无预防接种史，行血常规和胸透检查，结果无异常者进行治疗，并向患儿家属说明治疗后可能出现的反应。平阳霉素注射液配制:取平阳霉素(天津太河制药有限公司，生产批号:110301，粉针剂，每支8mg)8mg、地塞米松磷酸钠(山东新华制药股份有限公司，生产批号:1108043，水针剂，每支5mg)5mg、20g·L－1利多卡因(每支5mL)1～2mL加入9g·L－1盐水稀释至8mL，配制成1g·L－1药液。常规消毒瘤体病变区，在瘤体外0.5cm施压阻断血流，抽取所需平阳霉素灌注液，以4－5号头皮针刺入瘤体内，按体表瘤体面积每1.0cm×1.0cm注射1mL平阳霉素注射液计算注射量，回抽有血性液体后即可将药物缓慢注入瘤体内。根据瘤体大小的不同，治疗时可在同一刺入点向不同方向注射药物，注射后瘤体表面皮肤或黏膜变白，局部继续施压2～3min以延长药物在瘤体内的作用时间。对面积稍大的血管瘤，一处进针药液不能浸润到的部位，可采用多处进针注射的方法，一般以2、3个点为宜。平阳霉素每次用量不超过8mg。术后1～3d局部可出现轻微肿胀，无疼痛或略有轻微疼痛，可予抗生素预防感染。观察2周，如瘤体发硬、颜色变暗、开始萎缩即可暂停用药。否则继续重复用药注射，直至瘤体消失，平阳霉素累积量不应超过40mg。

       1.3疗效评价标准［2］(1)治愈:瘤体完全消失，皮肤黏膜正常，无功能障碍，形态恢复正常，随访1～2a无复发;(2)基本治愈:病变基本消失，皮肤颜色基本正常，无功能障碍，但外观欠对称，需观察皮肤变化;(3)好转:病变缩小50%以上，但未完全消失，需用其他方法治疗;(4):无效:病变缩小50%以下。总有效率(%)=(治愈例数+基本治愈例数+好转例数)/总病例数×100%。结果27例经随访1～2a，按照疗效评价标准结果为22例治愈(81.5%)，5例显效(18.5%)，有效率达100%。27例治疗后2例出现发热反应，1例出现轻微胃肠道反应，未给予特殊处理，另有1例注射2次后出现唇部黏膜溃疡，及时应用抗生素、油膏及换药治愈。

       讨论3．1小儿血管瘤治疗时机的选择血管瘤是一种小儿常见的良性肿瘤，有学者认为小儿血管瘤呈自限性，随年龄增长能自然消退，因此主张采取等待和观察的态度处理，不应积极治疗［3］。但Haggstrom等［4］认为血管瘤自然消退的时间很晚，并且很少能达到完全消退的地步，建议及早治疗。多数学者认为，一旦见血管瘤增长扩散或加深［5-7］，就应积极采取有效措施，而不应有年龄方面的限制。小儿血管瘤虽有自行消退的现象，但目前尚无法预测其病程，早期往往生长迅速，其增殖期血管内皮细胞显著增殖，而增殖期血管瘤可能发生各种并发症，如溃疡、出血、感染，常可导致容貌毁损。位于眼睑、结膜的血管瘤可造成上睑下垂、眼球突出而影响视力，位于口腔、鼻、咽等部位血管瘤会导致呼吸障碍甚至窒息，位于腮腺处血管瘤可阻塞外耳道导致传导性听力丧失，长期影响小儿听力可造成语言能力的形成障碍。所以，对头面部，累及眼、耳、鼻、口咽等特殊部位尤其是生长迅速的血管瘤必须早期进行干预治疗，促进其提前进入稳定期，以防造成严重伤残或难已收拾的局面［8］。在血管瘤增生的早期就控制病灶的增殖，可减少患儿器官外观及容貌的破坏，还可以使病灶消退期提早，缩短其消退过程。临床治疗特殊部位血管瘤的目的不仅是消除病变，还必须保持健康的正常组织和外观［9］。临床常用的治疗方法包括手术切除、硬化剂注射、冷冻、激光和口服激素等方法，但在治疗小儿特殊部位血管瘤每种方法均有其局限性，且并发症也较多［7，10］。

       3.2平阳霉素治疗血管瘤的机制和疗效平阳霉素的作用机制主要是药物注入瘤体后与增生活跃的血管内皮细胞DNA分子特异性结合，促使二价铁氧化成三价铁，产生游离基再作用于DNA，抑制细胞的DNA合成并离断DNA单、双链，干扰血管内皮细胞分裂和增殖，促进血管瘤退化，从而达到治疗血管瘤的目的［11］。另外局部化学刺激引起无菌性炎症，促使组织水肿、变性、破碎，使微血栓形成，瘤体纤维化，这也是治疗血管瘤的有效机制之一。目前，对于平阳霉素注入量及药液的浓度仍有争议。刘国林等［12］采用0.4g·L－1的平阳霉素瘤内注射取得满意效果。临床多使用平阳霉素质量浓度为2～3g·L－1进行瘤体内注射［5-7，13］。对于小儿特殊部位血管瘤，尤其口腔、耳、眼睑处瘤体，部位表浅，因注射剂量过大致使瘤内平阳霉素局部质量浓度过高，这样不仅损伤了血管内皮细胞，还破坏了间质组织，局部组织肿胀反应明显，致表面皮肤黏膜缺血坏死、继发感染、畸形，增加患儿痛苦。本研究根据患儿瘤体大小、深浅决定用药量，每次总量不超过8mg［11-13］，行瘤体内注射，所有患儿灌注治疗后未出现严重肿胀反应，可能与药物质量浓度低，渗出血管壁的药量少，减少了间质组织的破坏有关。而且，灌注过程中暂时阻断血流，能保证一定质量浓度的平阳霉素持续有效地接触并损伤血管内皮细胞，对血管内皮细胞和管壁组织产生非特异性损伤，提高了治疗效果。

       3.3糖皮质激素(GC)治疗血管瘤的机制和疗效地塞米松是肾上腺糖皮质激素类药物，具有抗肿瘤、抗过敏作用。其对增殖期血管瘤的血管腔及血窦作用敏感，具有非特异性抗新生血管形成作用。其促使血管瘤退缩的作用机制可能与以下几方面有关［14-15］:(1)促使毛细血管前括约肌收缩、毛细血管腔变小，增加血管对血液中活性胺的敏感性，抑制新生血管的增生速度和范围;(2)抑制未成熟的血管组织生长，对未成熟血管瘤的增殖有抗同化作用，同时提高胶原酶活性，新生毛细血管形成受到抑制对生长繁殖活跃的组织作用尤为明显;(3)生长迅速的血管瘤内含有较高的雌二醇受体，雌激素可促进血管瘤的形成和发展，激素可与血管瘤雌二醇受体竞争性结合，抑制血管瘤增长。周德凯［14］研究发现，外源性GC根据血管瘤面积按1mg·cm－2(总量不超过2mg·kg－1)注射瘤体内后通过GC受体的介导，与GC受体结合形成激素-受体复合物后，再与靶基因中的激素反应元件相互作用，经由复杂的信号传递过程，调节靶基因的表达，从而抑制了血管内皮生长因子(VEGF)的分泌，阻碍了血管内皮细胞的增殖，能明显抑制VEGF的分泌，促进血管瘤消退。盲目提高激素用量，并不能提高疗效，相反会增加不良反应的发生率。本研究组地塞米松最大用量为5mg，瘤体内注射激素使瘤体内产生较高的药物水平，使生长迅速的血管瘤组织停止生长，同时使血液吸收保持在最低限度，因此不良反应少，对患儿全身生理干扰小。

       3.4平阳霉素的不良反应及预防平阳霉素的不良反应主要为发热、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻等)，局部软组织轻度肿胀和溃疡，较严重者有肺炎样症状和肺纤维化。发热反应是注射平阳霉素后最常见的不良反应，一般发生在注射24h内，多表现为低热。印志法等［15］报道，应用平阳霉素灌注液治疗后，约44%的患者出现发热反应。引起发热的原因可能是平阳霉素激发机体内热源的释放，导致患儿出现发热反应。而地塞米松属于肾上腺糖皮质激素类，具有抗炎和免疫抑制作用，能抑制机体内热源的释放，防止平阳霉素所致的发热和变态反应，同时亦能抑制血管内皮DNA的合成，有消除肿胀和软化瘢痕的作用。二者联合应用有协同作用，可提高平阳霉素注射液疗效，并缩短治疗时间。本组2例出现发热，1d后恢复正常，无需特殊处理。另1例出现轻微食欲不振，2d后进食正常。本组1例注射治疗2次后出现唇部黏膜溃疡，及时应用抗生素、油膏及换药治愈。局部溃疡的发生与病变性质有关，草莓状血管瘤腔小或无管腔，注射时药液注入到管腔外组织间，造成注射部位组织坏死。其次与病变部位及注射深浅有关，口腔唇黏膜较薄，药物注射表浅有关。溃疡的治疗可及时应用抗生素和油膏，预防感染发生。本组均为住院患儿，且均在全身麻醉下完成，根据病变情况可以从容完成操作，进行严密的观察和有效预防，用药总量较小，远低于抗肿瘤的用药量，且间隔时间长，不会使得药物积聚，浓度过高。多数学者认为低累积量(＜160mg)的平阳霉素不会引起肺部反应［16-17］，本组平阳霉素累积最大量40mg，故不会出现肺部并发症。由于使用药物剂量相对较小，对肝、肾、心、脑功能几乎无影响，亦不抑制机体的免疫功能，更无骨髓抑制等不良反应。临床应用该方法时需要注意:(1)注射时应在瘤体内多点、缓慢注药，使药液均匀分布于瘤体内，尤其毛细血管瘤较表浅，注射药液常积聚在真皮浅层和深层毛细血管内，如在1次1个注射点注入剂量过大、浓度过高，易引起皮肤坏死、感染、遗留瘢痕。因此，对壁较薄的毛细血管瘤，药物注射层次不宜过浅，严格控制1次给药剂量和药物浓度。(2)暂时性阻断周围血运以减少药液随血流进入全身，增加局部药液质量浓度以使药物充分发挥作用。(3)如注射区皮肤反应较重、明显发硬者，可适当延长注射间隔时间，减少注射次数和给药剂量，只要达到迅速控制血管瘤生长，并使之萎缩退化即可，从而有效避免瘢痕的发生。综上，平阳霉素联合地塞米松瘤体内注射治疗小儿特殊部位血管瘤具有安全、疗效确切、创伤小，无手术瘢痕，最大限度地保留了小儿特殊部位的正常形态与功能等优点，并且本方法配制的注射液里加入少量利多卡因，可保证注射治疗过程结束后实现无痛，易为患儿及其家属接受。采用低质量浓度的注射液，使用安全，不仅取得良好效果，而且极大降低了不良反应的发生，并解决了特定情况下不能手术切除的难题［18］。